【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种有效地用作pikfyve激酶抑制剂的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物化合物、其药学上可接受的盐、制备方法和中间体。
技术介绍
1、磷脂酰肌醇(pi)的磷酸化衍生物通过将蛋白质复合物调动到细胞和内体膜来调节细胞骨架功能、膜运输(membrane trafficking)和信号传递。据报道，pikfyve信号传递途径大部分通过在内体运输(trafficking))中具有良好记录的作用来调节许多生物学过程。pikfyve是指作为在人类中由pikfyve基因编码的酶的含fyve指磷酸肌醇激酶(fyvefinger-containing phosphoinositide kinase)的术语，已知该酶也称为磷脂酰肌醇3-磷酸5-激酶ⅲ型或pipkiii。pikfyve通过磷酸化磷脂酰肌醇3-磷酸(称为“ptdins(3)p”或“pi(3)p”)来生成磷脂酰肌醇3,5-二磷酸(称为“ptdins(3,5)p2”或“pi(3,5)p2”)，由此生成的ptdins(3,5)p2在维持晚期细胞内内吞膜完整性中为必需的。pikfyve酶活性降低由于pi(3,5)p2合成的降低而可以引起内体扩张和细胞质空泡化(vacuolation)。另外，pikfyve参与磷脂酰肌醇5-磷酸(pi5p)的生成并调节维持运输途径的适当性能和细胞内膜稳态的细胞内体作用(分裂和融合)。
技术实现思路
1、技术问题
2、本专利技术提供一种有效地用作pikfyve激酶抑制剂的噻吩并[3，2-d]嘧啶
3、技术方案
4、治疗用化合物
5、一方面提供一种下化学式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。
6、化学式(1)
7、
8、为其中，x1、x2、x3、x5、x6或x8各自独立地为ch或氮原子，
9、x4或x7各自独立地为ch2、氧原子或nh，
10、在每种情况下，r1、r2、和r3各自独立地选自卤素、氨基、-nh(c1-c3烷基)、-n(c1-c3烷基)2、c1-c6烷基、c2-c6烯基和c1-c6烷氧基中的任意一种，
11、n为0至4的整数，
12、m为0至2的整数，
13、k为0至4的整数，
14、为其中，y1、y2、y6和y7各自独立地为ch或氮原子，
15、y3、y4和y5各自独立地为ch2、氧原子、nh或硫原子，
16、在每种情况下，r4和r6各自独立地选自氢、卤素、氨基、c1-c6烷基、c2-c6烯基和c1-c6烷氧基中的任意一种，
17、r5选自氢、-t-oh、-t-cho、-t-(c1-c4烷基)和-t-(c1-c4烷氧基)中的任意一种，此时，-t-不存在或为-c(＝o)、c1-c4亚烷基或c2-c4亚烯基，
18、p为0至4的整数，
19、q为0至4的整数，
20、r为0至2的整数。
21、在一具体实施例中，可以为中的任意一种。
22、在一具体实施例中，可以为中的任意一种。
23、在一具体实施例中，r1可以为卤素或氨基。
24、在一具体实施例中，r5可以为羟基、-(c1-c4亚烷基)-oh、-(c1-c4亚烷基)-(c1-c4烷氧基)、-c(＝o)h、-c(＝o)(c1-c4烷基)、-c(＝o)-(c1-c4烷氧基)和-(c1-c4亚烷基)-cho中的任意一种。
25、在一具体实施例中，r6可以为甲基、乙基和丙基中的任意一种。
26、在本说明书中所使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘，除非另有说明。
27、在本说明书中所使用的术语“烷基”是指饱和的一价烃自由基。在本说明书中所使用的术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的一价烃自由基，此时，每个双键可以具有e-或z-型的立体布置形式。
28、在本说明书中所使用的术语“烷氧基”是指由氧连接的直链型或支链型烃残基。在本说明书中，术语“亚烷基”是指具有(ch2-)n的二价直链或支链烃基。
29、这些烷基、烯基、烷氧基和亚烷基可以是直线型，即直链型或具有侧链的支链型。
30、在本说明书中，-(c1-c4亚烷基)-oh也称为羟基(c1-c4)烷基，例如，可以是羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟丁基。
31、在本说明书中，-(c1-c4亚烷基)-(c1-c4烷氧基)基团也称为(c1-c4)烷氧基(c1-c4)烷基基团，例如，可以是甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基或丙氧基甲基。
32、在本说明书中，-c(＝o)h也称为甲酰基(-cho)。
33、在本说明书中，-c(＝o)(c1-c4烷基)也称为(c1-c4)酰基，例如，可以是乙酰基(-coch3)、丙酰基(-coch2ch3)或丁酰基(-coch2ch2ch3)。
34、在本说明书中，-c(＝o)-(c1-c4烷氧基)也称为(c1-c4烷氧基)羰基，例如，可以是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基或叔丁氧基羰基。
35、在本说明书中，-(c1-c4亚烷基)-cho也称为甲酰基(c1-c4)烷基，并且可以是甲酰基甲基、甲酰基乙基、甲酰基丙基或甲酰基异丙基。
36、另外，根据本专利技术的上述化学式1的化合物的优选实例如下，但不限于此：
37、n-(3-(4-吗啉-6-(吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基)异烟酰胺
38、n-(3-(4-吗啉-6-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基)异烟酰胺
39、n-(3-(4-吗啉-6-(恶唑-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基)异烟酰胺
40、n-(3-(4-吗啉-6-(吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基)烟酰胺
41、n-(3-(4-吗啉-6-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基)烟酰胺
42、n-(3-(6-(4-氨基苯基)-4-吗啉噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基)烟酰胺盐酸盐
43、n-(3-(4-吗啉-6-(恶唑-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基)烟酰胺
44、n-(3-(4-吗啉-6-(1h-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基)异烟酰胺
45、n-(3-(4-吗啉-6-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基)烟酰胺
46、n-(3-(4-吗啉-6-(1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基)烟酰胺
47、n-(3-(4-吗啉-6-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种下化学式(1)的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，为
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，为
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为卤素或氨基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，R5为羟基、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-(C1-C4烷氧基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷氧基)和-(C1-C4亚烷基)-CHO中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，R6为甲基、乙基和丙基中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自由以下化合物组成的组：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种下化学式(1)的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，为
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，为
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，r1为卤素或氨基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，r5为羟基、-(c1-c4亚烷基)-oh、-(c1-c4亚烷基)-...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐贵贤，张仙暎，田承妸，金礼林，郑信赫，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：
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