一种具有抗肿瘤作用的多肽组合物及其应用制造技术

技术编号：41324769 阅读：5 留言：0更新日期：2024-05-13 15:02

本发明专利技术提供了一种多肽，其氨基酸序列如SEQ ID No.1、SEQ ID No.2、SEQ ID No.3、SEQ ID No.4、SEQ ID No.5或者SEQ ID No.6所示。本发明专利技术还提供了一种具有抗肿瘤作用的多肽组合物，所述多肽组合物为穿膜肽和靶向多肽的融合，所述的穿膜肽的氨基酸序列为YGRKKRRQRRR，所述的靶向多肽的氨基酸序列为SEQ ID No.3或者SEQ ID No.4。本发明专利技术还提供了上述多肽组合物在制备治疗乳腺癌的药物中的应用。本发明专利技术还提供了一种治疗乳腺癌的药物，所述药物的有效成分包括上述多肽组合物。本发明专利技术提供的多肽组合物，能够阻断Nur77/PPARγ蛋白相互作用，还能够有效抑制肿瘤细胞增殖和转移，具有抗肿瘤的作用。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药领域，特别是涉及一种具有抗肿瘤作用的多肽组合物及其应用。

技术介绍

1、异常的脂质代谢在恶性肿瘤的增殖、侵袭和转移中发挥着重要的调控作用。其中，脂肪酸是肿瘤细胞能量代谢和生物膜合成的主要来源，用于促进肿瘤的生长和转移。研究发现，肿瘤细胞中存在一种特异的蛋白蛋白相互作用―nur77(也被称为神经生长因子诱导的基因b)/pparγ(过氧化物酶体增殖物激活受体γ，peroxisome proliferator-activated receptorγ)蛋白相互作用。nur77已被证明可通过抑制蛋白质分化簇36(cd36)和脂肪酸结合蛋白4(fabp4)的转录来阻断肿瘤细胞对脂肪酸的摄取。然而，肿瘤细胞中过表达的过氧化物酶体增殖激活受体γ(pparγ)会招募e3泛素连接酶-trim13来诱导nur77的泛素化降解，从而阻止nur77对肿瘤细胞的正向调控功能。因此，阻断nur77/pparγ相互作用有望成为肿瘤治疗的新药物靶标。

2、nur77蛋白由n端转录激活域(tad)、dna结合域(dbd)和配体结合域(lbd)组成。其中，nur77的lbd结构域与pparγ的dbd结构域存在相互作用。先前有报道小分子化合物csn-b可促进nur77同型二聚体的形成，通过空间位阻间接抑制nur77/pparγ的相互作用。考虑到nur77单体本身具有的肿瘤抑制作用，直接抑制nur77/pparγ相互作用对于促进nur77单体的积累具有重要意义。然而，目前尚未报道有抑制剂可直接阻断nur77/pparγ相互作用。

3、相较于小分子，多肽在调控蛋白蛋白相互作用方面具有特异性强、结合面积大和安全性高等显著优势。基于此，人们尝试寻找特异性的活性多肽能够阻断nur77/pparγ相互作用，并且使这些多肽作为肿瘤治疗药物，以解决当前有效治疗药物不足的现状。然而，没有文献公开本专利技术的多肽化合物。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本专利技术提供了一种具有抗肿瘤作用的多肽组合物及其应用，所述的具有抗肿瘤作用的多肽组合物及其应用，所述的这种具有抗肿瘤作用的多肽组合物及其应用要解决现有技术中的药物治疗乳腺癌的效果不佳的技术问题。

2、本专利技术提供了一种多肽，其氨基酸序列如seq id no.1、seq id no.2、seq idno.3、seq id no.4、seq id no.5或者seq id no.6所示。

3、本专利技术还提供了一种具有抗肿瘤作用的多肽组合物，其特征在于，所述多肽组合物为穿膜肽和靶向多肽的融合，所述的穿膜肽的氨基酸序列为ygrkkrrqrrr，所述的靶向多肽的氨基酸序列为seq id no.3或者seq id no.4。

4、本专利技术还提供了上述多肽组合物在制备治疗乳腺癌的药物中的应用。

5、本专利技术还提供了一种治疗乳腺癌的药物，所述药物的有效成分包括上述多肽组合物。

6、进一步的，所述多肽组合物包括药用盐；

7、优选的，所述药用盐包括将所述多肽与酸和/或与无机碱的酸式盐结合所形成的盐。

8、优选的，所述酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸；所述无机碱的酸式盐包括含有碱性金属阳离子的盐、含有碱土金属阳离子的盐或含有铵离子的盐。

9、本专利技术采用蛋白蛋白虚拟对接和分子动力学模拟技术，根据nur77/pparγ蛋白相互作用优势结合构象的关键作用残基设计获得可特异结合nur77的先导α-螺旋多肽分子p1和p2。根据结合力测定的结果，进一步将p2进行点突变，获得与nur77亲和力更高的p3。为了提高p3的α-螺旋结构稳定性和细胞透膜性质，采用全碳氢构象锁定策略和穿膜肽tat修饰，得到p4、p5和p6。全碳氢构象锁定策略是一种在多肽序列中引入非天然氨基酸-2-甲基-6-庚烯酸(x)，然后使用烯烃复分解反应在肽段侧链形成碳氢支架以稳定多肽α-螺旋构象的方法，该方法能够显著提高多肽的螺旋稳定性和与靶点的亲和力。而穿膜肽tat是一种能携带大分子物质进入细胞的短肽，有利于提升多肽类分子的细胞透膜性质。p3经构象锁定修饰后得到p4，p5为p3与穿膜肽的融合衍生物，p6为p4与穿膜肽的融合衍生物。最后优选其中活性较好的p6开展体内外深入研究。

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11、

12、上表中，x为2-甲基-6-庚烯酸。

13、实验表明，本专利技术所述靶向多肽与nur77 lbd的kd为3.96～156μm，多肽组合物与nur77 lbd的kd为0.67～4.18μm，所述多肽均能够结合nur77 lbd结构域。其中，p5和p6可进一步在细胞内阻断nur77/pparγ相互作用，还能够有效抑制肿瘤细胞增殖和转移，具有抗肿瘤的作用。

14、本专利技术和已有技术相比，其技术效果是积极和明显的。本专利技术提供的多肽组合物，能够阻断nur77/pparγ蛋白相互作用，还能够有效抑制肿瘤细胞增殖和转移，具有抗肿瘤的作用。

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【技术保护点】

1.一种多肽，其特征在于，其氨基酸序列如SEQ ID No.1、SEQ ID No.2、SEQ ID No.3、SEQ ID No.4、SEQ ID No.5或者SEQ ID No.6所示。

2.一种具有抗肿瘤作用的多肽组合物，其特征在于，所述多肽组合物为穿膜肽和靶向多肽的融合，所述的穿膜肽的氨基酸序列为YGRKKRRQRRR，所述的靶向多肽的氨基酸序列为SEQ ID No.3或者SEQ ID No.4。

3.根据权利要求2所述的一种具有抗肿瘤作用的多肽组合物，其特征在于，所述多肽组合物包括药用盐。

4.根据权利要求3所述的一种具有抗肿瘤作用的多肽组合物，其特征在于，所述药用盐为将所述多肽与酸和/或与无机碱的酸式盐结合所形成的盐。

5.根据权利要求3所述的一种具有抗肿瘤作用的多肽组合物，其特征在于，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸；所述无机碱的酸式盐为含有碱性金属阳离子的盐、含有碱土金属阳离子的盐或含有铵离子的盐。

6.权利要求2所述多肽组合物在制备治疗乳腺癌的药物中的应用。

7.一种治疗乳腺癌的药物，其特征在于，所述药物的有效成分包括权利要求2所述多肽组合物。

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【技术特征摘要】

1.一种多肽，其特征在于，其氨基酸序列如seq id no.1、seq id no.2、seq id no.3、seq id no.4、seq id no.5或者seq id no.6所示。

2.一种具有抗肿瘤作用的多肽组合物，其特征在于，所述多肽组合物为穿膜肽和靶向多肽的融合，所述的穿膜肽的氨基酸序列为ygrkkrrqrrr，所述的靶向多肽的氨基酸序列为seq id no.3或者seq id no.4。

3.根据权利要求2所述的一种具有抗肿瘤作用的多肽组合物，其特征在于，所述多肽组合物包括药用盐。

4.根据权利要求3所述的一种具有抗肿瘤作用的多肽...

【专利技术属性】
技术研发人员：栾鑫，张卫东，吴也，陈红专，陆冬，梁晓晖，
申请(专利权)人：上海中医药大学，
类型：发明
国别省市：

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