一种吉非替尼片及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种吉非替尼片的制备方法。具体制备方法为：按照处方量混匀，制粒，干燥，整粒等步骤，控制粘合剂浓度和润湿剂加入量以及加入方式，得吉非替尼中间体颗粒，再经过压片、包衣等，从而制得的吉非替尼片质量可靠，溶出效果较好，操作简单，重复性好，并且该制备方法有利于产业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种吉非替尼片及其制备方法
本专利技术属于药物领域，涉及一种抗肿瘤药物的制备方法，具体涉及一种吉非替尼片的制备方法。
技术介绍
吉非替尼片，商品名为“易瑞沙”，由AstraZenecaUKLimited公司生产，吉非替尼是表皮生成因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，它为一种小分子化合物，可进入细胞内，通过竞争性结合ATP结合区域方式特异性抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶的活性。化学名N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺，结构如下：在口服固体制剂中，药物的吸收速度取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透性。体外溶出度试验可以在一定程度上预测其体内行为。在生物药剂学分类中，吉非替尼属于Ⅱ类药物，该类药物的溶出是药物吸收的限速步骤，具有较好的体内外相关性。因此通过测定溶出曲线可以间接反映体内药物释放过程或作为评价药物疗效的重要指标。目前，各研究单位的仿制药普遍存在溶出度差等问题，为了能够解决该问题，均尝试在药物的配方，药物微粉化以及制粒后控制水分来提高药物溶出，我们为了解决吉非替尼溶出难的问题，尝试很多不同的试验方法。通过研究吉非替尼溶解性，发现吉非替尼具有明显的pH依赖性，对吉非替尼在不同pH条件下的平衡溶解度进行了测定，结果如下：吉非替尼pH-溶解度考察结果(37℃)吉非替尼在pH1.0中溶解度较高，溶解度随着pH的升高而降低，在pH为4.0-5.0之间出现溶解度骤降，在pH6.0-6.8几乎不溶。口服给药是最常见的给药方式，吸收环境主要在于胃和小肠，由于体内pH环境不同，往往会影响药物的吸收。根据吉非替尼溶解度与pH的关系，我们希望吉非替尼可以在胃内达到较好的溶出，即通过在体外不同介质中测定的溶出曲线间接反映体内药物释放过程，因此我们选择溶出介质pH为1.0和4.0，测定本专利技术吉非替尼片与AstraZeneca公司上市产品易瑞沙的溶出度比较，作为评价药物疗效的指标。对于难溶性药物吉非替尼，急需从工艺设计开发一种溶出稳定释放良好的吉非替尼制剂，确保产品安全、有效和质量可控。为解决吉非替尼现有产品溶出度难以提高、工艺稳定性差等问题，本专利技术提供了一种工艺操作简单、参数可控的制备方法，确保吉非替尼片剂溶出效率稳定，释放良好。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种可以提高吉非替尼片溶出度的制备方法，并且该方法操作简单，所得吉非替尼片药效稳定，溶出释放良好，工艺重现性好，有利于工业化生产。本专利技术所述的一种吉非替尼片芯的制备方法，制备方法包括如下步骤：(1)将药物吉非替尼与填充剂、崩解剂混合均匀；(2)将粘合剂和表面活性剂溶于第一润湿剂，加入到步骤(1)所得混合物中混合搅拌后，加入第二润湿剂，制软材，制粒；(3)将湿颗粒干燥，整粒，得含药干颗粒；(4)将润滑剂加入到步骤(3)所得含药干颗粒中，混匀，得中间体颗粒；(5)将中间体颗粒进行压片，得到片芯。在本专利技术的某些实施例中，所述吉非替尼片芯的制备方法中所加入的第一润湿剂和第二润湿剂选用水或者乙醇/水混合物，优选的第一润湿剂和第二润湿剂均为水。在本专利技术的某些实施例中，配置粘合剂的质量浓度优选8-10％，配置方式是将处方量的粘合剂溶于第一润湿剂，第一润湿剂优选水，充分溶解后，再加入处方量的表面活性剂，充分溶解，得混合粘合剂备用。在本专利技术的某些实施例中，制粒的方法采用湿法制粒，将配置好的混合粘合剂采用喷雾法或者注入法加入吉非替尼、填充剂和崩解剂的混合粉末中，润湿粉末，搅拌均匀后，再加入第二润湿剂，第二润湿剂优选水，制得软材，过筛后得到湿颗粒。本专利技术所述第一润湿剂和第二润湿剂均为水时，总润湿剂水的加入总重量与吉非替尼重量比为0.60-0.70:1。在本专利技术的某些实施例中，干燥湿颗粒可以采用减压或常压的干燥方式，干燥后，过筛整粒，所得含药干颗粒的水分含量≤0.5％。将上述含药干颗粒与润滑剂混合均匀，得到中间体颗粒，经测定堆密度为0.4-0.6g/ml，进行压片，得片芯，所述片芯任选胃溶性包衣材料进行包衣，得到吉非替尼片。本专利技术所述填充剂选自糊精、乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素中的至少一种，优选为乳糖和微晶纤维素任意组合，更优选微晶纤维素与乳糖的重量比为1:4～5。本专利技术所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的至少一种，优选聚乙烯吡咯烷酮，最优选聚维酮K30。本专利技术所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉、预胶化淀粉中的至少一种，优选交联羧甲基纤维素钠。本专利技术所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石粉、巴西棕榈蜡、硬脂富马酸钠中的至少一种，优选硬脂酸镁。本专利技术所述表面活性剂选自磺酸盐、硫酸酯盐、磷酸盐中的至少一种，优选十二烷基硫酸钠。本专利技术所述的吉非替尼片芯按重量计算，包含以下成分：0.8-1.2份的吉非替尼、0.2-1.2份的填充剂、0.01-0.20份的表面活性剂、0.02-0.06份的粘合剂、0.04-0.20份的崩解剂和0.01-0.04份的润滑剂。在本专利技术的某些实施例中，所述的吉非替尼片芯按重量计算，包含以下成分0.8-1.2份的吉非替尼；0.8-0.9份的填充剂，所述填充剂优选乳糖和微晶纤维素混合物，其中微晶纤维素与乳糖的重量比为1:4-5；0.01-0.03份的表面活性剂，优选表面活性剂为十二烷基硫酸钠；0.03-0.05份的粘合剂，优选粘合剂为聚维酮K30；0.06-0.10份的崩解剂，优选崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；0.01-0.04份的润滑剂，优选润滑剂为硬脂酸镁。在本专利技术的某些实施例中，所述的吉非替尼片芯按重量计算，包含以下成分1份的吉非替尼，0.6-0.7份的乳糖，0.12-0.18份的微晶纤维素，0.01-0.03份的十二烷基硫酸钠，0.03-0.05份的聚维酮K30，0.06-0.10份的交联羧甲基纤维素钠，0.01-0.03份的硬脂酸镁。在本专利技术的某些实施例中，所述的吉非替尼片芯的制备工艺加入的第一润湿剂和第二润湿剂均为水，总润湿剂即加入水的总重量与吉非替尼的重量比为0.6-0.7:1。取处方量的粘合剂，加水配置成8％-10％的溶液，剩余的水作为第二润湿剂使用。本专利技术中所述的吉非替尼原料药粒度D90≤10μm。本专利技术与现有技术相比，通过控制制备工艺过程中粘合剂浓度与润湿剂的加入量和加入方式，使中间体颗粒堆密度稳定可控，从而使本专利技术所得的吉非替尼片体外溶出效果优于上市品种，即可根据体外溶出效果预测体内行为，本专利技术所制备的吉非替尼片在胃末端pH约4.0时仍然具有较好的溶出效果。具体实施方式通过以下的具体实施例，可以更加具体地说明本专利技术，但本专利技术不局限以下实施例。所述中间体颗粒的堆密度检测方法：在干燥的250ml量筒(可读至2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吉非替尼片芯的制备方法，其特征在于制备方法包括如下步骤：/n(1)将药物吉非替尼与填充剂、崩解剂混合均匀；/n(2)将粘合剂和表面活性剂溶于第一润湿剂，加入到步骤(1)所得混合物中混合搅拌后，加入第二润湿剂，制软材，制粒；/n(3)将湿颗粒干燥，整粒，得含药干颗粒；/n(4)将润滑剂加入到步骤(3)所得含药干颗粒中，混匀，得中间体颗粒；/n(5)将中间体颗粒进行压片，得片芯。/n

【技术特征摘要】
1.一种吉非替尼片芯的制备方法，其特征在于制备方法包括如下步骤：
(1)将药物吉非替尼与填充剂、崩解剂混合均匀；
(2)将粘合剂和表面活性剂溶于第一润湿剂，加入到步骤(1)所得混合物中混合搅拌后，加入第二润湿剂，制软材，制粒；
(3)将湿颗粒干燥，整粒，得含药干颗粒；
(4)将润滑剂加入到步骤(3)所得含药干颗粒中，混匀，得中间体颗粒；
(5)将中间体颗粒进行压片，得片芯。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)所述的药物吉非替尼经过微粉化，粒径D90≤10μ。


3.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的第一润湿剂与第二润湿剂的加入总重量与药物吉非替尼重量比为0.60-0.70:1。


4.根据权利要求1-3任一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹雯，周丹，蒙霏霏，王悦敏，沈利，赵栋，胡思玉，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51