本发明专利技术属于医药技术领域，提供一种度他雄胺的制备方法，包括如下步骤：A）工业级的化合物Ⅲ经甲酸打浆精制后使用丙酮洗涤，得到化合物Ⅲ精制品；B）所述化合物Ⅲ精制品发生酰氯化反应生成化合物Ⅱ；C）所述化合物Ⅱ与2,5-双三氟甲基苯胺发生缩合反应，冷却，过滤收集滤液，加入盐酸溶液洗涤，分离有机相并减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品；D）所述度他雄胺粗品经有机溶剂溶解后，脱色，加入反溶剂析晶，得到高纯度的度他雄胺。本发明专利技术减少了副反应的发生，能制备得到高纯度的度他雄胺，降低了生产成本。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，具体涉及。
技术介绍
度他雄胺是第2代5a还原酶抑制药，是目前唯一同时抑制I型和II型5a还原酶 的药物。度他雄胺由葛兰素史克公司研究开发，于2001年11月被美国FDA批准用于治疗 良性前列腺增生，2003年1月首次在美国上市。 中国专利CN1473165B等公开了将3-酮-4-氮杂-5 α -雄烷-1-烯-17 β -羧酸 用二氯亚砜酰氯化后再与相应的苯胺进行缩合反应制备度他雄胺的方法。该方法的起始 物料3-酮-4-氮杂-5 α -雄烷-1-烯-17 β -羧酸已有商业化生产，来源广泛，且该方法 的各步反应条件温和，适合产业化生产，是目前制备度他雄胺的主流路线。然而，工业级的 3_酮-4-氮杂-5 α -雄烷-1-烯-17 β -羧酸纯度虽然可以高达99. 0%以上，但其中含有 彡0. 5 %的二氢杂质（4-氮杂-5 α -雄烷-3-酮-17 β -羧酸），而该二氢杂质按现有技术 难以得到有效控制，该二氢杂质经后续反应会生成二氢度他雄胺杂质，导致无法获得高纯 度的度他雄胺原料药。 美国专利申请US20120029196公开了采用甲酸对起始物料3-酮-4-氮杂-5 α -雄 烷-1-烯-17 β -羧酸进行打浆，过滤后采用甲醇进行洗涤的精制方法。该精制方法可以 将起始物料中的二氢杂质的含量由0.63%降低至0. 1%以下，但是由于甲酸在常温条件下 极易与3-酮-4-氮杂-5 α -雄烷-1-烯-17 β -羧酸上的1位烯键进行加成，从而发生副 反应，同时采用甲醇洗涤后由于甲醇的残留导致起始物料经二氯亚砜酰氯化后会与甲醇 反应产生度他雄胺甲酯化杂质（3-酮-4-氮杂-5 α-雄烷-1-烯-17 β-羧酸甲酯）。因 此，采用甲酸精制后使用甲醇洗涤，在甲酸能有效除去起始物料3-酮-4-氮杂-5 α -雄 烷-1-烯-17 β-羧酸中的二氢杂质（4-氮杂-5 α-雄烷-3-酮-17 β-羧酸）的同时，甲 醇的残留会导致副反应的发生，且副反应产生的杂质在后续反应中难以除去，从而不利于 度他雄胺原料药中有关物质的控制。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供度他雄胺的制备方法。 本专利技术的目的是提供，将工业级的化合物III，即 3-酮-4-氮杂-5 α -雄烷-1-烯-17 β -羧酸，经甲酸打浆精制后使用丙酮洗涤，能有效除 去起始物料3-酮-4-氮杂-5 α -雄烷-1-烯-17 β -羧酸中的二氢杂质和醇类残留试剂， 同时避免了甲醇洗涤带来的度他雄胺甲酯化杂质的生成，能制备得到高纯度的度他雄胺， 从而满足度他雄胺原料药的有关要求。 本专利技术的目的将通过下面详细描述和说明来进一步阐释。 本专利技术提供，包括以下步骤： Α)、工业级的化合物III，即3-酮-4-氮杂-5 α -雄烷-1-烯-17 β -羧酸 经甲酸打浆精制后使用丙酮洗涤，得到化合物III精制品； B)、所述化合物III精制品发生酰氯化反应生成化合物II，即3-酮-4-氮 杂-5 α -雄烷-1-烯-17 β -甲酰氯； 0、所述化合物II在吡啶作为缚酸剂的条件下与2, 5-双三氟甲基苯胺发生缩合 反应，反应溶剂为甲苯，冷却，过滤收集滤液，加入盐酸溶液洗涤，分离有机相并减压蒸出溶 齐IJ，得到度他雄胺粗品； D)、所述度他雄胺粗品经有机溶剂溶解后，脱色，加入反溶剂析晶，得到高纯度的 度他雄胺。 本专利技术的度他雄胺的制备方法，包括以下步骤： Α)、在反应容器中，加入工业级的化合物III和无水甲酸，30-35°C搅拌打浆4-6h，过 滤，滤饼用丙酮洗涤，洗涤2-3次，固体于30-35°C鼓风干燥18-30h，得化合物III精制品； B)、在反应容器中，加入步骤A)得到的化合物III精制品和二氯甲烷，搅拌，控温 15 - 25°C，滴加氯化亚砜，滴完后搅拌0. 3-0. 8h，然后在温度35-40°C、P < -0. 08Mpa的条 件下减压蒸出溶剂，加入甲苯打浆〇. 3-0. 8h，过滤，得到化合物II ; C)、在反应容器瓶中，加入步骤B)制备的化合物II和甲苯，依次加入吡啶、2, 5-双 三氟甲基苯胺，搅拌，加热至80°C -95°C反应2-4h，反应毕，冷却至15-25°C，过滤，滤液转移 至反应容器中，加入盐酸溶液搅拌，静置分液；分离出有机相加入水搅拌8-12min，分液，有 机相在温度50-601：，？<-0.081〇^条件下蒸出80%的溶剂，过滤，501：真空干燥4-611得 度他雄胺粗品； D)、在反应容器中，加入步骤C)得到的度他雄胺粗品，加入有机溶剂，升温至回流 后，加入活性炭脱色0. 3-0. 8h，过滤，冷却至55-60°C，缓慢加入反溶剂冷却搅拌析晶，冷至 10-20°C，析晶2-4h，过滤，50°C真空干燥4-6h得度他雄胺。 进一步的，本专利技术的度他雄胺的制备方法，包括以下步骤： A)、在反应容器中，加入500g工业级的化合物III和1.0-2. 0L无水甲酸，30-35°C 搅拌打浆4-6h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，每次0. 5L，洗涤2-3次，固体于30-35°C鼓风干燥 18_30h，得化合物III精制品； B)、在反应容器中，加入步骤A)得到的250g化合物III精制品和2.0-3. 0L二氯 甲烷，搅拌，控温15 - 25°C，滴加100-150mL氯化亚砜，滴完后搅拌0. 5h，然后在温度 35-40°C、P < -0. 08Mpa的条件下减压蒸出溶剂，加入2. 0L甲苯打浆0. 5h，过滤，得到化合 物II ; C)、在反应容器中，加入步骤B)制备的370g化合物II和2. 5-3. 5L甲苯，依次加 入100-150mL吡啶、220-260mL2, 5-双三氟甲基苯胺，搅拌，加热至80°C -95°C反应2-4h，反 应毕，冷却至15-25°C，过滤，滤液转移至反应瓶中，加入3. 5-4. 0L 2mol/L盐酸溶液搅拌， 静置分液；分离出有机相加入3. 5-4. 0L水搅拌8-12min，分液，有机相在温度50-60°C，P < -0. 08MPa条件下蒸出80%的溶剂，过滤，50°C真空干燥4-6h得度他雄胺粗品； D)、在反应瓶中，加入步骤C)得到的50g度他雄胺粗品，加入0. 5L有机溶剂，升温 至回流后，加入2. 0-3. 0g活性炭脱色0. 5h，过滤，冷却至55-60°C，缓慢加入反溶剂冷却搅 拌析晶，冷至10_20°C，析晶2-4h，过滤，50°C真空干燥4-6h得度他雄胺。 在本专利技术的度他雄胺的制备方法中，在所述步骤D)中，当有机溶剂选自乙酸乙 酯、乙醇或异丙醇时，反溶剂选自正戊烷、正己烷、环己烷、石油醚和正庚烷中的一种或多 种；当有机溶剂选自四氢呋喃、丙酮或乙腈时，反溶剂为水。 在所述步骤B)中，化合物III精制品与二氯亚砜在二氯甲烷中发生酰氯化反应生 成化合物II，即（5 α，17 β )_N_[2, 5_双（二氣甲基）苯基]_3_氧_4_氣杂雄留-1-稀_1 酰氯。 其合成路线为： 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种度他雄胺的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：A）、工业级的化合物Ⅲ，即3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸，经甲酸打浆精制后使用丙酮洗涤，得到化合物Ⅲ精制品；B）、所述化合物Ⅲ精制品发生酰氯化反应生成化合物Ⅱ，即3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑甲酰氯；C）、所述化合物Ⅱ在吡啶作为缚酸剂的条件下与2,5‑双三氟甲基苯胺发生缩合反应，反应溶剂为甲苯，冷却，过滤收集滤液，加入盐酸溶液洗涤，分离有机相并减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品；D）、所述度他雄胺粗品经有机溶剂溶解后，脱色，加入反溶剂析晶，得到高纯度的度他雄胺。
【技术特征摘要】
1. 一种度他雄胺的制备方法，其特征在于：包括如下步骤： A) 、工业级的化合物III，即3-酮-4-氮杂-5 α -雄烷-1-烯-17 β -羧酸，经甲酸打浆 精制后使用丙酮洗涤，得到化合物III精制品； Β)、所述化合物III精制品发生酰氯化反应生成化合物II，即3-酮-4-氮杂-5 α -雄 烧-1-烯-17 β -甲酰氯； C) 、所述化合物II在吡啶作为缚酸剂的条件下与2, 5-双三氟甲基苯胺发生缩合反应， 反应溶剂为甲苯，冷却，过滤收集滤液，加入盐酸溶液洗涤，分离有机相并减压蒸出溶剂，得 到度他雄胺粗品； D) 、所述度他雄胺粗品经有机溶剂溶解后，脱色，加入反溶剂析晶，得到高纯度的度他 雄胺。2. 如权利要求1所述度他雄胺的制备方法，其特征在于： Α)、在反应容器中，加入工业级的化合物III和无水甲酸，30-35°C搅拌打浆4-6h，过滤， 滤饼用丙酮洗涤，洗涤2-3次，固体于30-35°C鼓风干燥18-30h，得化合物III精制品； B) 、在反应容器中，加入步骤A)得到的化合物III精制品和二氯甲烷，搅拌，控温15 - 25°C，滴加氯化亚砜，滴完后搅拌0. 3-0. 8h，然后在温度35-40°C、P < -0. 08Mpa的条件下 减压蒸出溶剂，加入甲苯打浆〇. 3-0. 8h，过滤，得到化合物II ; C) 、在反应容器中，加入步骤B )制备的化合物II和甲苯，依次加入吡啶、2, 5-双三氟甲 基苯胺，搅拌，加热至80°C _95°C反应2-4h，反应毕，冷却至15-25°C，过滤，滤液转移至反应 容器中，加入盐酸溶液搅拌，静置分液；分离出有机相加入水搅拌8-12min，分液，有机相在 温度50-60°C，P < -0. 08MPa条件下蒸出80%的溶剂，过滤，50°C真空干燥4-6h得度他雄胺 粗品； D) 、在反应容器中，加入步骤C)得到的度他雄胺粗品，加入有机溶剂，升温至回流后，力口 入活性炭脱色〇. 3-0. 8h，过滤，加入反溶剂冷却搅拌析晶，冷至10-20°C，析晶2-4h，过滤， 50°C...
【专利技术属性】
技术研发人员：谭珍友，金联明，黄爱君，邵广志，贺忠玉，程志伟，杜静，
申请(专利权)人：广东众生药业股份有限公司，湖北凌晟药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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