４ＡＤ在制备度他雄胺中的应用制造技术

４ＡＤ在制备度他雄胺中的应用，以４ＡＤ为起始原料，具体过程为（一）：以４ＡＤ为起始原料，使用氧化剂将其４，５位双键氧化，得到化合物１３；（二）：将化合物１３与供氮体醋酸铵或氨气进行氮化环合反应得到化合物１４；（三）将化合物１４与氰化钾进行１７位氰化反应得到化合物１５；（四）将化合物１５在强酸中进行酰胺化反应得到化合物１６；（五）将化合物１６与三氯氧磷进行脱水反应得到化合物１７；（六）将化合物１７与钯碳／甲酸进行氢化还原反应得到化合物１８；（七）将化合物１８与１，４－二三氟甲基－２－碘苯进行缩合反应得到化合物５；（八）将化合物５与ＤＤＱ进行脱氢反应得到化合物６，即度他雄胺。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种4AD原料的应用，特别是以4AD为起始原料在制备度他雄胺中的应用。
技术介绍
度他雄胺(Dutasteride，Avodart)属于氮杂类甾醇化合物，是一种I型和II型两种同功形式甾体类5α-还原酶(一种能够将睾酮转化成5-二氢睾酮的细胞内酶)的选择性抑制剂，其化学名为(5α，17β)-N--3-氧-4-氮-杂雄胺-1-烯-7-羧酰胺-，是一种新型治疗良性前列腺增生的药物，因该药的疗效确切、剂量小、副作用较低，因此受到患者的广泛好评。见文献吉林大学学报(理学版)第45卷第6期1035-1038。 度他雄胺合成方法报道较多，最早的制备方法是WO95/07927中提到的2种合成方法，第一条工艺路线示意如下以孕烯酮酸1为起始物，分别经过了20位，4，5位和1，2位三个部位的改造，具体工艺过程是经过20位酰胺化，4，5位氧化开环，4，5位氮化环合，5，6位双键氢化，1，2位脱氢得到目标产物6度他雄胺。 第二条工艺路线如下以孕烯酮酸1为起始物，先通过改造4，5位，得到氮杂物7，再经过一步酰胺化得到目标产物度他雄胺。 文献CN1668632改进了WO95/07927提到的第一种工艺路线方法，改进的是最后一步1，2位脱氢方法，改用先保护酮基，再脱氢的方法，工艺路线如下 其中R3为三烷基甲硅烷基，R4为烷氧基羰基或苯氧基羰基。 最后文献US2005/0059692提到了一个新改进路线方法，主要是以化合物7酰胺化得到化合物9，后与1，4-双(三氟甲基)-2碘苯反应，得到度他雄胺。 综上所述，历史上度他雄胺的四种合成方法路线都是以孕烯酮酸1为起始物，经过多步化学反应得到。孕烯酮酸1来源见于陈国广等人在中国新药杂志2006年第15卷第20期1759-1762提到由孕烯醇酮10起始，经过酯化，氧化，水解反应得到孕烯酮酸1。 众所周知，孕烯醇酮10主要由皂素类植物提取加工得到，目前是甾体类药物最重要的来源之一。此外，20世纪90年代，人们又发现，可以利用大豆榨油后的下脚料-植物甾醇经过生物法发酵得到4AD(1，4-雄烯二酮)，来源更为丰富，价格更加便宜，也可以作为甾体药物的主要原料，见吴时敏等人在“植物甾醇的研究进展与趋向”《中国油脂》2002，27(3)60-63。
技术实现思路
本专利技术提供4AD在制备度他雄胺中的应用，做为新起始原料的4AD，来源丰富，价格便宜；而且由4AD制备度他雄胺的工艺过程设计较为合理，每一步工艺过程都容易实现，易于度他雄胺产品的工业化。 本专利技术提供4AD在制备度他雄胺中的应用，其特征在于以4AD为起始原料，通过1，2位脱氢改造，4，5位氮化改造，17位酰胺化，20位缩合反应，得到了化合物6度他雄胺。 本专利技术提供4AD在制备度他雄胺中的应用，其特征在于以4AD为起始原料，通过1，2位脱氢改造，4，5位氮化改造，17位酰胺化，20位缩合改造，得到了化合物6度他雄胺。对于4AD结构上三个部位改造的具体工艺如下 1，2位脱氢改造在有机溶剂中，加入DDQ脱氢完成。有机溶剂选自低级脂肪醇，如甲醇、乙醇等；酮类，如丙酮、丁酮等；醚类，如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇、氯仿、丙酮和二氧六环及其两种或多种混合溶剂，更优选二氧六环。反应中可以加入硅烷试剂，硅烷试剂选自N，O-双三甲硅基三氟乙酰胺(BSTFA)，甲硅基三氟乙酰脲(BSU)等。 4，5位氮化改造包括二个步骤a、使用氧化剂将4，5位双键氧化；b、然后使用供氮体醋酸铵或氨气进行氮化环合反应； 其中步骤a中4，5位双键氧化过程，选择在极性有机溶剂中，加入无机氧化剂。极性有机溶剂可以选自C1～C4的脂肪醇，如甲醇、乙醇、叔丁醇等；酮类，如丙酮、丁酮等；醚类，如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等；极性有机溶剂优选甲醇、丙酮、叔丁醇及其两种或多种混合溶剂，更优选叔丁醇；无机氧化剂选择高锰酸以及其盐，高碘酸以及其盐。 其中步骤b中的氮化环合反应选择在极性有机溶剂中进行。极性有机溶剂可以选自C1～C4的脂肪醇，如甲醇、乙醇、乙二醇等；酮类，如丙酮、丁酮等；醚类，如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等；有机酸类，如乙酸、丙酸、丁酸等，有机溶剂优选乙二醇和/或乙酸。 17位酰胺化反应共有四个步骤 i、氰化， ii、酰胺化， iii、脱水， iv、氢化还原，在氢化还原时将5，6位双键与16，17位双键一并还原。 示意图如下 氰化过程选择在酸性溶剂中，使用氰化钾或氰化钠。 酰胺化将17位氰基进行里特反应(Ritter reaction)，即在强酸的条件下，极性有机溶剂中，将17位氰基酰胺化。其中强酸可选择无机酸如硫酸，盐酸，高氯酸等。极性有机溶剂可以选自C1～C4的脂肪醇，如甲醇，乙醇等；酮类，如丙酮，丁酮等；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；极性有机溶剂优选甲醇、四氢呋喃、丙酮及其两种或多种混合溶剂，更优选四氢呋喃。 脱水使用三氯氧磷在碱性溶剂中反应。碱性溶剂选择吡啶和三乙胺。 氢化还原使用催化剂/供氢体，可以选择钯碳/甲酸，钯碳/甲酸铵，活性镍/氢气和二氧化铂/氢气。 20位缩合反应即乌尔曼-戈德贝格反应(Ullmann-Goldberg)，在有机溶剂中，铜粉或碘化铜的催化下，与1，4-二三氟甲基-2-碘苯酯化得到。有机溶剂可以选自C1～C4的脂肪醇，如甲醇，乙醇等；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；芳香族类如甲苯，二甲苯等，有机溶剂优选甲苯和四氢呋喃，更优选甲苯。示意图如下 本专利技术提供4AD在制备度他雄胺中的应用，其具体工艺过程优选路线1 具体过程是 (一)以4AD为起始原料，使用氧化剂将其4，5位双键氧化，得到化合物13； (二)将化合物13与供氮体醋酸铵或氨气进行氮化环合反应得到化合物14； (三)将化合物14与氰化钾进行17位氰化反应得到化合物15； (四)将化合物15在强酸中进行酰胺化反应得到化合物16； (五)将化合物16与三氯氧磷进行脱水反应得到化合物17； (六)将化合物17与钯碳/甲酸进行氢化还原反应得到化合物18； (七)将化合物18与1，4-二三氟甲基-2-碘苯进行缩合反应得到化合物5； (八)将化合物5与DDQ进行脱氢反应得到化合物6，即度他雄胺。 本专利技术提供4AD在制备度他雄胺中的应用，在以上具体工艺过程优选的路线中，化合物16、17、18为全新的中间体，即本专利技术也提供了化合物16、17、18在制备度他雄胺中的应用。 本专利技术提供4AD在制备度他雄胺中的应用，其具体工艺过程还可以是路线2 即先按照路线1步骤(一)至步骤(六)的工艺路线合成化合物18，然后先将化合物18与DDQ进行1，2位脱氢反应，得到化合物19，按照文献US2005/0059692的方法，可将化合物19进行缩合反应，得到度他雄胺。 本专利技术提供4AD在制备度他雄胺中的应用，其具体工艺过程优选以上路线有很多优点一是将5，6位和16，17位双键同时本文档来自技高网...

【技术保护点】
４ＡＤ在制备度他雄胺中的应用，其特征是采用如下合成方法：以４ＡＤ为起始原料，通过对１，２位脱氢，４，５位氮化改造，１７位酰胺化，２０位缩合反应得到度他雄胺。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李亚玲，李金禄，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]