一种度他雄胺杂质I的制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种度他雄胺杂质I的制备方法，包括制备化合物Ⅲ精制品,化合物Ⅲ精制品发生酰氯化反应生成化合物Ⅱ,化合物Ⅱ在吡啶作为缚酸剂的条件下与2,5-双三氟甲基苯胺发生缩合反应，得到度他雄胺粗品,度他雄胺粗品在适宜的缚酸剂条件下与所述化合物Ⅱ发生选择性缩合反应，得到度他雄胺杂质I粗品，度他雄胺杂质I粗品经二氯甲烷溶解，采用乙酸乙酯－石油醚进行硅胶柱层析等步骤得到高纯度的度他雄胺杂质I。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种度他雄胺杂质I的制备方法。
技术介绍
度他雄胺是第2代5a还原酶抑制药，是目前唯一同时抑制I型和Ⅱ型5a还原酶的药物。度他雄胺由葛兰素史克公司研究开发，于2001年11月被美国FDA批准用于治疗良性前列腺增生，2003年1月首次在美国上市。中国专利CN1473165B等公开了将3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸用二氯亚砜酰氯化后再与相应的苯胺进行缩合反应制备度他雄胺的方法。该方法的起始物料3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸已有商业化生产，来源广泛，且该方法的各步反应条件温和，适合产业化生产，是目前制备度他雄胺的主流路线。然而，工业级的3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸纯度虽然可以高达99.0％以上，但其中含有≥0.5％的二氢杂质(4-氮杂-5α-雄烷-3-酮-17β-羧酸)，而该二氢杂质按现有技术难以得到有效控制，该二氢杂质经后续反应会生成二氢度他雄胺杂质，导致无法获得高纯度的度他雄胺原料药。美国专利申请US20120029196公开了采用甲酸对起始物料3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸进行打浆，过滤后采用甲醇进行洗涤的精制方法。该精制方法可以将起始物料中的二氢杂质的含量由0.63％降低至0.1％以下，但是由于甲酸在常温条件下极易与3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸上的1位烯键进行加成，从而发生副反应，同时采用甲醇洗涤后由于甲醇的残留导致起始物料经二氯亚砜酰氯化后会与甲醇反应产生度他雄胺甲酯化杂质(3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸甲酯)。因此，采用甲酸精制后使用甲醇洗涤，在甲酸能有效除去起始物料3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸中的二氢杂质(4-氮杂-5α-雄烷-3-酮-17β-羧酸)的同时，甲醇的残留会导致副反应的发生，且副反应产生的杂质在后续反应中难以除去，从而不利于度他雄胺原料药中有关物质的控制。欧洲药典EP 8.0的度他雄胺质量标准中有9种杂质，其中的杂质I在国内外市场上均没有销售，也没有公开文献报道过杂质I的制备方法。对度他雄胺原料药和制剂进行质量分析及控制需要用到纯度≥95％的杂质I的工作对照品。因此，进行度他雄胺杂质I的制备方法研究具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供度他雄胺杂质的制备方法。更特别的是提供一种度他雄胺杂质I的制备方法，为度他雄胺的质量控制提供合格的工作对照品。所述的杂质I的中文名称为N-[2,5-二(三氟甲基)苯基]-3-氧-4-[3-氧-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰基]-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺(结构式如下)。本专利技术提供的度他雄胺杂质I的制备方法，包括如下步骤：A)、工业级的化合物Ⅲ，即3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸，经甲酸打浆精制后使用丙酮洗涤，得到化合物Ⅲ精制品；B)、所述化合物Ⅲ精制品发生酰氯化反应生成化合物Ⅱ，即3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-甲酰氯；C)、所述化合物Ⅱ在吡啶作为缚酸剂的条件下与2,5-双三氟甲基苯胺发生缩合反应，反应溶剂为甲苯，冷却，过滤收集滤液，加入盐酸溶液洗涤，分离有机相并减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品；D)、所述度他雄胺粗品在有机强碱作为缚酸剂的条件下与所述化合物Ⅱ发生选择性缩合反应，反应溶剂选自甲苯或二甲苯，冷却，过滤收集滤液，加入盐酸溶液洗涤，分离有机相并减压蒸出溶剂，得到度他雄胺杂质I粗品；E)、所述度他雄胺杂质I粗品经二氯甲烷溶解，采用乙酸乙酯－石油醚进行硅胶柱层析，减压蒸出有机溶剂，加入乙腈或乙酸乙酯打浆后过滤，收集滤饼，干燥得到高纯度的度他雄胺杂质I。进一步的，本专利技术提供的度他雄胺杂质I的制备方法，包括如下步骤：A)、在反应容器中，加入工业级的化合物Ⅲ和无水甲酸，30-35℃搅拌打浆4-6h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，洗涤2-3次，固体于30-35℃鼓风干燥18-30h，得化合物Ⅲ精制品；B)、在反应容器中，加入A步骤得到的化合物Ⅲ精制品和二氯甲烷，搅拌，控温15-25℃，滴加氯化亚砜，滴完后搅拌0.3-0.8h，然后在温度35-40℃、P＜-0.08Mpa的条件下减压蒸出溶剂，加入甲苯打浆0.3-0.8h，过滤，得到化合物Ⅱ；C)、在反应容器中，加入步骤B制备的化合物Ⅱ和甲苯，依次加入吡啶、2,5-双三氟甲基苯胺，搅拌，加热至80℃-95℃反应2-4h，反应毕，冷却至15-25℃，过滤，滤液转移至反应容器中，加入盐酸溶液搅拌，静置分液；分离出有机相加入水搅拌8-12min，分液，有机相在温度50-60℃，P＜-0.08MPa条件下蒸出80％的溶剂，过滤，50℃真空干燥4-6h得度他雄胺粗品；D)、在反应容器中，加入度他雄胺粗品、化合物Ⅱ和甲苯或二甲苯，搅拌下加入有机强碱，加热至回流反应4-6h后，冷却至15-25℃，过滤，滤液转移至反应容器中，加入2mol/L的盐酸溶液搅拌8-12min，静置分液；分离出有机相，在温度50-60℃，P＜-0.08MPa条件下蒸出溶剂得度他雄胺杂质I粗品；E)、将步骤D得到的度他雄胺杂质I粗品用二氯甲烷溶解，采用体积比为1:5的乙酸乙酯-石油醚进行硅胶柱层析，分离完毕后，浓缩有机溶剂至干，加入乙腈或乙酸乙酯室温打浆后过滤，50℃真空干燥6-10h得度他雄胺杂质I精制品。可以选择的是，本专利技术提供的度他雄胺杂质I的制备方法，包括如下步骤：A)、在反应容器中，加入500g工业级的化合物Ⅲ和1.0-2.0L无水甲酸，30-35℃搅拌打浆4-6h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，每次0.5L，洗涤2-3次，固体于30-35℃鼓风干燥18-30h，得化合物Ⅲ精制品；B)、在反应容器中，加入步骤A)得到的250g化合物Ⅲ精制品和2-3L二氯甲烷，搅拌，控温15-25℃，滴加100-150mL氯化亚砜，滴完后搅拌0.5h，然后在温度35-40℃、P＜-0.08Mpa的条件下减压蒸出溶剂，加入2L甲苯打浆0.5h，过滤，得到化合物Ⅱ；C)、在反应容器中，加入步骤B)制备的370g化合物Ⅱ和2.5-3.5L甲苯，依次加入100-150mL吡啶、220-260mL2,5-双三氟甲基苯胺，搅拌，加热至80℃-95℃反应2-4h，反应毕，冷却至15-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种度他雄胺杂质I的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：A）、工业级的化合物Ⅲ，即3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸，经甲酸打浆精制后使用丙酮洗涤，得到化合物Ⅲ精制品；B）、所述化合物Ⅲ精制品发生酰氯化反应生成化合物Ⅱ，即3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑甲酰氯；C）、所述化合物Ⅱ在吡啶作为缚酸剂的条件下与2,5‑双三氟甲基苯胺发生缩合反应，反应溶剂为甲苯，冷却，过滤收集滤液，加入盐酸溶液洗涤，分离有机相并减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品；D）、所述度他雄胺粗品在有机强碱作为缚酸剂的条件下与所述化合物Ⅱ发生选择性缩合反应，反应溶剂选自甲苯或二甲苯，冷却，过滤收集滤液，加入盐酸溶液洗涤，分离有机相并减压蒸出溶剂，得到度他雄胺杂质I粗品；E）、所述度他雄胺杂质I粗品经二氯甲烷溶解，采用乙酸乙酯－石油醚进行硅胶柱层析，减压蒸出有机溶剂，加入乙腈或乙酸乙酯打浆后过滤，收集滤饼，干燥得到高纯度的度他雄胺杂质I。

【技术特征摘要】
1.一种度他雄胺杂质I的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
A）、工业级的化合物Ⅲ，即3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸，经甲酸打浆精制后使用丙酮洗涤，得到化合物Ⅲ精制品；
B）、所述化合物Ⅲ精制品发生酰氯化反应生成化合物Ⅱ，即3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-甲酰氯；
C）、所述化合物Ⅱ在吡啶作为缚酸剂的条件下与2,5-双三氟甲基苯胺发生缩合反应，反应溶剂为甲苯，冷却，过滤收集滤液，加入盐酸溶液洗涤，分离有机相并减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品；
D）、所述度他雄胺粗品在有机强碱作为缚酸剂的条件下与所述化合物Ⅱ发生选择性缩合反应，反应溶剂选自甲苯或二甲苯，冷却，过滤收集滤液，加入盐酸溶液洗涤，分离有机相并减压蒸出溶剂，得到度他雄胺杂质I粗品；
E）、所述度他雄胺杂质I粗品经二氯甲烷溶解，采用乙酸乙酯－石油醚进行硅胶柱层析，减压蒸出有机溶剂，加入乙腈或乙酸乙酯打浆后过滤，收集滤饼，干燥得到高纯度的度他雄胺杂质I。
2.如权利要求1所述度他雄胺杂质I的制备方法，其特征在于：
A）、在反应容器中，加入工业级的化合物Ⅲ和无水甲酸，30-35℃搅拌打浆4-6h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，洗涤2-3次，固体于30-35℃鼓风干燥18-30h，得化合物Ⅲ精制品；
B）、在反应容器中，加入步骤A）得到的化合物Ⅲ精制品和二氯甲烷，搅拌，控温15-25℃，滴加氯化亚砜，滴完后搅拌0.3-0.8h，然后在温度35-40℃、P＜-0.08Mpa的条件下减压蒸出溶剂，加入甲苯打浆0.3-0.8h，过滤，得到化合物Ⅱ；
C）、在反应容器中，加入步骤B）制备的化合物Ⅱ和甲苯，依次加入吡啶、2,5-双三氟甲基苯胺，搅拌，加热至80℃-95℃反应2-4h，反应毕，冷却至15-25℃，过滤，滤液转移至反应容器中，加入盐酸溶液搅拌，静置分液；分离出有机相加入水搅拌8-12min，分液，有机相在温度50-60℃，P＜-0.08MPa条件下蒸出80%的溶剂，过滤，50℃真空干燥4-6h得度他雄胺粗品；
D）、在反应容器中，加入度他雄胺粗品、化合物Ⅱ和甲苯或二甲苯，搅拌下加入有机强碱，加热至回流反应4-6h后，冷却至15-25℃，过滤，滤液转移至反应容器中，加入2mol/L的盐酸溶液搅拌8-12min，静置分液；分离出有机相，在温度50-60℃，P＜-0.08MPa条件下蒸出溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭珍友，金联明，黄爱君，邵广志，贺忠玉，程志伟，叶琼仙，
申请(专利权)人：广东众生药业股份有限公司，湖北凌晟药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44