五种度他雄胺杂质的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种度他雄胺（DTS）的合成方法中所产生的杂质情况及其制备方法。由起始物料孕烯酮酸经多步反应制得度他雄胺，其中产生的杂质如下：，以上杂质的合成既有利于药物分析方法的开发，更利于API产品质量的控制。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物领域，涉及一种药物化合物制备过程中所产生的杂质，具体涉及一种度他雄胺制备方法中所产生的杂质情况及合成方法。
技术介绍
度他雄胺(dutasteride，DTS)，化学名为(5 α，17 β ) _N_[2，5_双(三氟甲基)苯基]-3-0-4-氮杂雄留-1-烯-17-羧酰胺，是葛兰素史克(GSK)公司研制的双重5 α -还原酶抑制剂，于2003年6月被美国FDA批准上市，商品名Avodart，用于预防和治疗良性前列腺增生。度他雄胺的合成方法公开于W095/07926, W095/07927, US4760071, US4377584,US4179453, US5670643和Bhattacharya, A.等人，J. Am. Chem. Soc.，110，3318(1988)。其原始专利W095/07926所报道的路线如下以孕烯酮酸(I)为起始物，首先进行C-20位酰胺化，而后经过C-4，5位和C-1，2位两个部位的改造，从而制成DTS。

【技术保护点】
一种度他雄胺杂质的制备方法，所述杂质为DTSI?1、DTSI?2、DTSI?3、DTSI?4和DTSI?5，所述方法包括对这5种杂质的制备，其中，杂质DTSI?1的制备方法，步骤如下：将DTS溶于有机溶剂中，加入二氯二氰基苯醌（DDQ），室温滴加N,O?双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应6?10h，之后升温至100?180℃反应12?80h，冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经混合溶剂洗涤，柱层析，得到DTSI?1。

【技术特征摘要】
1.一种度他雄胺杂质的制备方法，所述杂质为DTS1-1、DTS1-2、DTS1-3、DTS1-4和DTS1-5，所述方法包括对这5种杂质的制备，其中，杂质DTS1-1的制备方法，步骤如下 将DTS溶于有机溶剂中，加入二氯二氰基苯醌(DDQ)，室温滴加N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应6-10h，之后升温至100-180°C反应12-80h，冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经混合溶剂洗涤，柱层析，得到DTS1-1。2.根据权利要求1的制备方法，其中，杂质DTS1-1的制备方法，步骤如下 将DTS溶于甲苯中，加入二氯二氰基苯醌(DDQ)，室温滴加N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应8h，之后升温至120°C反应70h，冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经5%NaHS03水溶液及二氯甲烷混合溶剂洗涤，分出有机溶剂，蒸干，经柱层析得到DTS1-1。3.根据权利要求1的制备方法，其中，杂质DTS1-2的制备方法，步骤如下 步骤一将中间体6溶于有机溶剂中，加入甲酸，再分批加入碳酸钾，之后升温80-140°C反应8-20h。冷却，水稀，抽滤，烘干，经柱层析，得到中间体9 ； 步骤二 将中间体9溶于有机溶剂中，加入酰化试剂，升温25-80°C反应O. 5-3h，升温80-120°C，加入2，5- 二 (三氟甲基)苯胺，反应8-18h。冷却，水稀，抽滤，依次用酸碱溶液洗漆，烘干，得到中间体10; 步骤三将中间体10溶于有机溶剂中，加入DDQ与BSTFA，室温反应6_10h，之后升温60-120°C反应10-16h，冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经混合溶剂洗涤，柱层析，得到DTS1-2。4.根据权利要求1的制备方法，其中，杂质DTS1-2的制备方法，步骤如下 步骤一将中间体6溶于DMF中，加入甲酸，再分批加入碳酸钾，之后升温110°C反应16h。冷却，水稀，抽滤，烘干，经柱层析，得到中间体9 ; 步骤二 将中间体9溶于吡啶中，加入POCl3，升温70°C反应lh，升温110°C，加入2，5-二 (三氟甲基)苯胺，反应12h。冷却，水稀，抽滤，依次用2N盐酸与10%碳酸钾水溶液洗涤3次，烘干，得到中间体10; 步骤三将中间体10溶于甲苯中，加入DDQ与BSTFA，室温反应8h，之后升温80°C反应12h。冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经5%NaHS03水溶液及二氯甲烷的混合溶剂洗涤，分出有机溶剂，蒸干，柱层析，得到DTS1-2。5.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙洁，孔迪，王俊，杨琰，
申请(专利权)人：华润赛科药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：