本发明专利技术公开了一种度他雄胺的精制方法，包括以下步骤：步骤一：将式（1）化合物经过1,2位脱氢，得到式（2）度他雄胺（DTS）粗品；步骤二：式（2）度他雄胺粗品经过无机盐水溶液、碱溶液、有机溶剂及酸性试剂的洗涤精制，得到度他雄胺纯品，其纯度大于99.5%，单杂含量小于0.1%，总杂含量小于0.5%，达到API原料药标准。本发明专利技术有益效果：本方法便于操作，不仅提高了产品的纯度，而且反应条件温和，质量稳定可控，耗费成本小，适合大规模工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物领域，涉及一种化合物的精制方法，尤其涉及。
技术介绍
度他雄胺(dutasteride)，化学名为(5 α，17 β ) _N_-3-0-4-氮杂雄留-I-烯-17-羧酰胺，是葛兰素史克(GSK)公司研制的双重5 α -还原酶抑制剂，于2003年6月被美国FDA批准上市，商品名Avodart，用于预防和治疗良性前列腺增生。度他雄胺的制备方法公开于W095/07926，W095/07927, US4760071, US4377584, US4179453，US5670643 和 Bhattacharya, A.等人，J. Am. Chem. Soc.，110，3318(1988)。在诸多路线当中，都包含留体A环C-1，2位的脱氢反应，常见方法为二氯二氰基苯醌(DDQ)脱氢法，但此法易于产生过度脱氢杂质。文献Williams JM等人，J. Org. Chem. , 60, 5337(1995)阐述了 DDQ/BSTFA脱氢反应的机理，并报导了 DDQ过度脱氢所产生的杂质情况。针对DDQ脱氢的后处理除杂方法，专利W095/07926采用柱层析；专利W02002/046207采用乙腈洗涤；中国专利公开CN101759762A与文献梁涌涛等人，吉林大学学报，45 (6),1035 (2007)均采用1%硫酸氢钠洗涤后经乙酸乙酯重结晶；美国专利US20050059692A1 与文献 Satyanarayana K 等人，Org. Process. Res. Dev. , 11(5)，842(2007)均采用水稀成固体，而后经丙酮洗涤，混合溶剂(二氯甲烷甲醇=8 :2)重结晶；专利W02002046207与文献陈国广等人，中国新药杂志，15 (20),1759 (2006)均采用1%亚硫酸氢钠洗涤而后经乙腈重结晶。以上后处理方法经实验证实，对过度脱氢杂质的除杂效果均不佳，杂质含量未能降到O. 1%以下，不符合API原料药标准。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供，以克服现有精制工艺中存在的对过度脱氢杂质的除杂效果均不佳，杂质含量未能降到O. 1%以下，不符合API原料药标准的不足。实现本专利技术目的的技术方案如下 ，包括以下步骤 步骤一将式(I)化合物经过1，2位DDQ脱氢法，得到式(2)度他雄胺(DTS)粗品，在这一反应中会生成一系列工艺杂质，粗品纯度低于99% ；权利要求1.，其特征在于，包括以下步骤 步骤一将式(I)化合物经过1，2位脱氢，得到式(2)度他雄胺(DTS)粗品；2.根据权利要求I所述的度他雄胺的精制方法，其特征在于步骤二中，所述的无机盐水溶液为硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或硫代硫酸钠水溶液，且所述无机盐水溶液质量浓度在ι°/Γιο%之间；所述的碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾水溶液，且所述的碱溶液质量浓度在1°/Γ30%之间；所述有机溶剂为常规溶剂；所述的酸性试剂为硫酸、盐酸、磷酸、乙酸或甲酸。3.根据权利要求2所述的度他雄胺的精制方法，其特征在于所述的无机盐水溶液质量浓度优选5%。4.根据权利要求2所述的度他雄胺的精制方法，其特征在于所述的碱溶液优选氢氧化钠水溶液。5.根据权利要求2所述的度他雄胺的精制方法，其特征在于所述的碱溶液浓度优选5% ο6.根据权利要求2所述的度他雄胺的精制方法，其特征在于所述有机溶剂选自以下其中的一种乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、CfC4氰类溶剂、二氯甲烷和氯仿。7.根据权利要求2所述的度他雄胺的精制方法，其特征在于步骤二中，将式(2)度他雄胺粗品全溶于有机溶剂，加入无机盐水溶液搅拌l(T60min，抽滤，分出有机层，加入碱溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，旋除溶剂，加入有机溶剂室温搅洗，抽滤，将固体溶于有机溶剂中，升温搅洗,加入酸性试剂，降温,抽滤,将固体溶于有机溶剂，加入去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋除溶剂，将固体加入混合溶剂中，搅洗，抽滤，减压烘干。8.根据权利要求2所述的度他雄胺的精制方法，其特征在于步骤二中，将式(2)度他雄胺粗品全溶于卤代烷类溶剂中，加入溶剂O. 5 1倍量的无机盐水溶液搅拌1(Γ60分钟，抽滤，分出有机层；加入溶剂O. 5^1倍量的碱溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，旋除溶剂，加入产物Γ10倍量的酯类溶剂室温搅洗广10小时，抽滤；将固体溶于产物广30倍量的氰类溶剂中，升温至3(T60°C搅洗1(Γ60分钟，加入产物20倍量的酸性试剂，降至室温，抽滤；将固体全溶于有机溶剂中，加入去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋除溶剂，将固体加入广50倍量的混合溶剂中，搅洗广10小时，抽滤，减压烘干f 20小时。9.根据权利要求2所述的度他雄胺的精制方法，其特征在于步骤二中，将式(2)将度他雄胺粗品全溶于二氯甲烷中，加入溶剂O. 75倍量的5%亚硫酸钠水溶液搅拌30分钟，抽滤，分出有机层，加入溶剂I倍量的碱溶液洗涤三次，饱和食盐水洗涤三次，旋除溶剂，将产物加入5倍量的乙酸乙酯中室温搅洗2h，抽滤，将固体溶于产物10倍量的乙腈中，升温至40°C搅洗lOmin，加入产物I倍量的盐酸，降至室温，抽滤，将固体全溶于二氯甲烷中，加入去离子水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋除溶剂，将固体加入30倍量的混合溶剂中，所述混合溶剂由四氢呋喃与水按体积比I: I组成，搅洗3小时，抽滤，减压烘干1(Γ15小时。全文摘要本专利技术公开了，包括以下步骤步骤一将式(1)化合物经过1,2位脱氢，得到式(2)度他雄胺(DTS)粗品；步骤二式(2)度他雄胺粗品经过无机盐水溶液、碱溶液、有机溶剂及酸性试剂的洗涤精制，得到度他雄胺纯品，其纯度大于99.5%，单杂含量小于0.1%，总杂含量小于0.5%，达到API原料药标准。本专利技术有益效果本方法便于操作，不仅提高了产品的纯度，而且反应条件温和，质量稳定可控，耗费成本小，适合大规模工业化生产。文档编号C07J73/00GK102863507SQ20121037083公开日2013年1月9日 申请日期2012年9月29日 优先权日2012年9月29日专利技术者孙洁, 孔迪, 吕会超, 杨琰 申请人:华润赛科药业有限责任公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种度他雄胺的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：将式（1）化合物经过1,2位脱氢，得到式（2）度他雄胺（DTS）粗品；步骤二：式（2）度他雄胺粗品经过无机盐水溶液、碱溶液、有机溶剂及酸性试剂的洗涤精制，得到度他雄胺纯品。2012103708319100001dest_path_image001.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：孙洁，孔迪，吕会超，杨琰，
申请(专利权)人：华润赛科药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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