一种3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及非他雄胺(Finasteride)和度他雄胺(Dutasteride)的重要中间体3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的改进的制备方法，包括将式(II)的3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯化合物在甲酸、水或/和醇、锌粉的存在下还原得到3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物。该方法可获得的较高纯度和收率的中间体，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的制备方法
本专利技术涉及合成有机化学和药学领域，具体涉及式(I)的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的改进的制备方法，包括将3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯化合物式(II)还原得到3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物。3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物是制备治疗良性前列腺增生药物非他雄胺(Finasteride)和度他雄胺(Dutasteride)的重要中间体。非他雄胺和度他雄胺的结构如下：非他雄胺度他雄胺技术背景良性前列腺增生症(BenignprostaticHyperplasia，BPH)又叫前列腺肥大，是中老年男性的常见疾病，BPH可引起不同程度的膀胱输出受阻，并因排尿不畅和膀胱快速充盈而导致进展性尿频和尿急，患者夜间遗尿的发生率增加。BPH疾病一直受到社会的广泛关注，其病因主要是体内二氢睾酮(DHT)水平的升高。睾酮在5α还原酶(5α-reductase)的作用下转化成DHT，5a还原酶有I型和II型两种同工酶，I型同工酶主要作用于皮肤和肝脏的睾酮转化，II型同工酶对生殖系统发挥作用，故寻找治疗BPH过程中，5α还原酶成为筛选药物的作用靶点，其抑制剂也成为药物研发的热点。非那雄胺为特异性II型5α-还原酶竞争抑制剂，抑制外周睾酮转化为二氢睾酮，降低血液和前列腺、皮肤等组织中二氢睾酮的水平。前列腺的生长发育和良性增生依赖于二氢睾酮，非那雄胺通过降低血液和前列腺组织中的二氢睾酮水平而抑制前列腺增生、改善良性前列腺增生的相关临床症状。度他雄胺(dutasteride)是一种新的5α还原酶的双重抑制剂，它既能抑制I型5α还原酶，也能抑制II型5α还原酶。3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物则是合成5α还原酶抑制剂如非那雄胺、度他雄胺的重要中间体。3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物结构式如式(I)：其中：R为甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基、叔丁基胺基。目前式(I)化合物的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾的制备方法主要有采用二氧化铂、钯等贵金属催化还原式(II)化合物的3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯以及其他一些方法，这些方法得到的雄甾化合物包含不同比例的α、β两种构型，α构型结构式为式(I)化合物、β构型结构式为式(III)化合物，其中R为OH、甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基、叔丁基胺基。而式(I)化合物为制备非他雄胺和度他雄胺的重要中间体。目前3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的制备方法主要有采用二氧化铂、钯催化还原以及其他一些方法。WO9507927、河北工业大学学报(2003)，32(6)，35-38、JournalofMedicinalChemistry(1986)，29(11)，2298-315、中国医药工业杂志34(3)，105～107，2003等公开了一种采用二氧化铂催化氢化3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯化合物制备3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的方法。其中R1表示：甲氧基和2，5-二(三氟甲基)苯基OrganicProcessResearch&Development(2007)，11(5)，889-891、theChinesePharmaceuticalJournal(2003)，55(3)，213～219、药学实践杂志(2007)，25(5)，310～312、中国药物化学杂志(2005)，15(5)，288～299、Steroids，70(10)，690～693，2005、湘潭大学自然科学学报(2003)，25(2)，43～45、CN101531698、CN1718586等公开了采用钯为催化剂还原3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯化合物制备3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物其中R2表示：甲氧基和叔丁基在上述方法中，采用贵金属二氧化铂和钯碳还原的α构型比例较高，异构体控制较好，但是，需要进行氢气加压氢化还原，生产成本高，存在安全隐患；容易在药品中引入重金属。因此，整体成本偏高，并且有的工艺对压力和温度要求较高，不适宜放大生产。采用贵金属二氧化铂或钯碳为催化剂的加压氢化还原方法，其产品中α异构体控制较好，α、β两种构型中α构型比例高，但是成本高，反应压力较高，安全隐患大，不适宜工业化生产。为了解决上述现有技术中的不足，有必要开发一种操作简单、低成本、并且可提高产品中3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的α构型比例的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的提供了一种制备式(I)的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的方法，其中：R为-OH(羟基)、甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基、叔丁基胺基，优选R为甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基、叔丁基胺基，更优选R为甲氧基。为实现本专利技术的目的，提供如下实施方案。在一实施方案中，本专利技术制备式(I)的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的方法，其中：R为羟基、甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基、叔丁基胺基，该方法包括将式(II)化合物，其中：R为羟基、甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基、叔丁基胺基，在金属还原剂存在下，在下列条件下转化成式(I)化合物：(i)温度为0～130℃，溶剂为甲酸与水或/和低沸点单醇的混合物，或(ii)在甲酸盐存在下，温度为10～110℃，溶剂为甲酸、或甲酸与水或/和低沸点单醇的混合物。上述所说的式(I)化合物和(II)化合物可以是以下具体代表的6个化合物。在上述实施方案中，优选R为甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基、叔丁基胺基，更优选R为甲氧基。在上述实施方案中，所说的金属还原剂是铁粉或者锌粉，优选锌粉；所说的低沸点单醇为含一个羟基的醇，选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、环戊醇和它们的任意混合物，优选自甲醇、乙醇和它们的混合物。在上述实施方案中，在条件(i)中的溶剂，其中，水或/和低沸点单醇占溶剂总重量的0.1％-50％，优选2％-20％。在上述实施方案中，在条件(ii)中，所说的甲酸盐选自甲酸钠、甲酸钾、甲酸铵、甲酸三乙胺盐，优选甲酸铵。在上述实施方案中，优选地，条件(i)的温度为20～80℃，条件(ii)的温度为20～50℃。在上述实施方案中，所述金属还原剂与式(II)化合物的质量比为0.2∶1～5∶1，优选0.5∶1～1.5∶1；溶剂与式(II)化合物的重量比为4∶1～50∶1，优选8∶1～20∶1。在另一具体实施方案中，本专利技术的制备式(I)的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的方法，其中：R为甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基、叔丁基胺基，该方法包括将式(II)化合物，其中：R为甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基、叔丁基胺基，优选甲氧基、在选自锌粉和铁粉的金属还原剂存在下，优选锌粉，在下列条件下转化(即氢化还原)成式(I)化合物：(i)温度为0～130℃，优选20～80℃，溶剂选自含水甲酸、含低沸点单醇甲酸、含水和低沸点单醇的甲酸，或(ii)在甲酸盐存在下，温度为10～110℃，优选40～100℃，溶剂为甲酸、或甲酸与水或/和低沸点单醇的混合物。在上述具体实施方案中，本专利技术的方法，优选的方案为：含水甲酸是指含水量为0.1～40.0％的甲酸，优选2.0～20.0％；含低沸点单醇甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物的制备方法，其中：R为羟基、甲氧基、2，5？二(三氟甲基)苯基胺基或叔丁基胺基，该方法包括将式(II)化合物，其中：R为羟基、甲氧基、2，5？二(三氟甲基)苯基胺基或叔丁基胺基，在金属还原剂存在下，在下列条件下转化成式(I)化合物：(i)温度为0～130℃，溶剂为甲酸与水或/和低沸点单醇的混合物，或(ii)在甲酸盐存在下，温度为10～110℃，溶剂为甲酸、或甲酸与水或/和低沸点单醇的混合物。FSA00000521949800011.tif,FSA00000521949800012.tif

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物的制备方法，其中：R为羟基、甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基或叔丁基胺基，该方法包括将式(II)化合物其中：R为羟基、甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基或叔丁基胺基，在金属还原剂存在下，在下列条件下转化成式(I)化合物：(i)温度为0～130℃，溶剂为甲酸与水或/和低沸点单醇的混合物，或(ii)在甲酸盐存在下，温度为10～110℃，溶剂为甲酸、或甲酸与水或/和低沸点单醇的混合物。2.根据权利要求1所述的方法，所述的R为甲氧基、2，5-二(三氟甲基)苯基胺基或叔丁基胺基。。3.根据权利要求2所述的方法，所述的R为甲氧基。4.根据权利要求1或2所述的方法，所说的金属还原剂是铁粉或者锌粉。5.根据权利要求3所述的方法，所说的金属还原剂为锌粉。6.根据权利要求1所述的方法，所述的溶剂，在所说的混合物中，水或/和低沸点单醇占溶剂总重量的0.1％-50％。7.根据权利要求5所述的方法，所说的的溶剂，在所说的混合物中，水或/和低...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨胜喜，刘启万，付李，易中宏，罗杰，蔡中文，樊斌，叶文润，邓杰，
申请(专利权)人：重庆医药工业研究院有限责任公司，
类型：发明
国别省市：