【技术实现步骤摘要】
专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种氟伐替尼或其甲磺酸盐的晶型及其制备方法。
技术介绍
1、肝细胞癌(hcc)起病隐匿，早期症状不明显，多数人就诊时已失去手术时机，无论是手术、介入治疗或是化疗，其对肝癌的治疗效果仍然不是很满意，目前肝癌的5年生存率仍非常低。
2、随着科学技术的发展，靶向药物治疗hcc应运而生，目前针对肝癌的靶点药物主要有表皮生长因子受体(egfr)抑制药物、血管内皮生长因子受体(vegfr)拮抗药、多激酶抑制剂、pi3k/akt/mtor信号通路、肝细胞生长因子受体(met)抑制剂、tgfβ受体抑制剂等。目前批准上市的靶向tki药物主要有索拉非尼、仑伐替尼和瑞戈非尼等。因此，治疗药物非常有限。
3、cn109134365公开一种具有vegfr1～3型、成纤维细胞生长因子受体1～3型、ret、kit以及pdgfr多靶点作用的活性化合物或药用盐，其化学结构式如下式i：
4、
5、化学名称：4-（2-氟-3氯-（环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺，药物名称命名为氟伐替尼。该化合物活性强，为肝和肾等肿瘤患者提供一种潜在的新的治疗选择。
6、但本专利技术人研究发现，无论是氟伐替尼游离碱还是其药用盐，特别是甲磺酸盐具有多晶型态，不同的晶型性质呈多态性，如稳定性、溶解性、成药性等都不相同，必然对药物的质量控制带来重大的影响。因此，非常有必要研究出一种稳定且成药性好的晶型。
技术实现思路
1、本专
2、
3、所述氟伐替尼甲磺酸盐（也可称为“甲磺酸氟伐替尼”，均指同一化合物）为如下式ii所示的化合物，
4、。
5、本专利技术提供了一种氟伐替尼的晶型，其x粉末衍射图谱在2θ值为11.60±0.2°、16.72±0.2°、20.25±0.2°处具有特征衍射峰；进一步的，还包含其x粉末衍射图谱在2θ值为8.28±0.2°、11.60±0.2°、15.42±0.2°、16.72±0.2°、20.25±0.2°、21.81±0.2°、22.36±0.2°和24.08±0.2°处有特征衍射峰。
6、本专利技术提供了一种甲磺酸氟伐替尼的晶型，其x粉末衍射图谱在2θ值为9.60±0.2°、22.49±0.2°和23.07±0.2°处有特征衍射峰；进一步的，还包含其x粉末衍射图谱在2θ值为10.74±0.2°、16.79±0.2°、17.51±0.2°、18.50±0.2°、20.64±0.2°、20.85±0.2°、21.51±0.2°、23.73±0.2°、24.84±0.2°、26.51±0.2°、27.05±0.2°、27.88±0.2°、28.60±0.2°和29.74±0.2°处有特征峰。
7、本专利技术提供了一种甲磺酸氟伐替尼的晶型，其x粉末衍射图谱具有如图7所示的特征衍射峰。
8、本专利技术提供了一种甲磺酸氟伐替尼的晶型，其x粉末衍射图谱在2θ值为6.28±0.2°、10.65±0.2°、17.87±0.2°、19.48±0.2°、23.57±0.2°、24.38±0.2°处有特征衍射峰。进一步的，还包含其x粉末衍射图谱在2θ值为10.25±0.2°、14.44±0.2°、15.28±0.2°、18.91±0.2°、19.98±0.2°、20.86±0.2°、21.77±0.2°、22.78±0.2°、24.98±0.2°处有特征衍射峰。
9、本专利技术提供了一种甲磺酸氟伐替尼的晶型，其x粉末衍射具有如图11所示的特征峰。
10、本专利技术提供了一种甲磺酸氟伐替尼的晶型，其x粉末衍射具有如图12所示的特征峰。
11、本专利技术提供了一种甲磺酸氟伐替尼的晶型，其x粉末衍射具有如图13所示的特征峰。
12、本专利技术提供了一种甲磺酸氟伐替尼的晶型，其x粉末衍射具有如图14所示的特征峰。
13、另一方面，本专利技术提供了一种制备甲磺酸氟伐替尼晶型的方法，包含将甲磺酸氟伐替尼与有机溶剂混合，混合液在温度大于20℃的条件下搅拌，过滤，所得固体干燥即得。
14、优选的：
15、上述本专利技术的方法，所述温度大于20℃小于70℃。
16、上述本专利技术的方法，所述搅拌，其搅拌时间至少1小时。
17、上述本专利技术的方法，所述搅拌时间为2～48小时。
18、上述本专利技术的方法，所述温度为20～30℃。
19、上述本专利技术的方法，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、thf、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、环己烷、正己烷、正庚烷、1.4-二氧六环、二氯甲烷它们任意组合的混合溶剂。
20、更优选的：
21、上述本专利技术的方法，所述有机溶剂为乙醇。
22、上述本专利技术的方法，所述温度为20～30℃，搅拌时间至少在2小时或至少12小时、或至少16小时、或至少24小时、或48小时。
23、上述本专利技术的方法，所述温度大于30℃小于70℃，搅拌时间为1-3小时。
24、上述本专利技术的方法，所述温度为20～30℃。搅拌时间为1-2小时。
25、上述本专利技术的方法，任一所述的方法 ，有机溶剂为乙醇。
26、可选的，上述本专利技术的方法，所述有机溶剂可以是含水的混合溶剂，优选的，可以是乙醇与水或者thf与水的混合溶剂。
27、上述本专利技术的方法，可以通过控制工艺得到不同的甲磺酸氟伐替尼晶体形式。
28、在一些具体实施方案中，还提供了如下实施方案：
29、在一实施方案中，本专利技术的一种氟伐替尼晶型i，其特征在于：其x粉末衍射图谱在2θ值为11.60±0.2°、16.72±0.2°、20.25±0.2°处具有特征衍射峰。
30、进一步，所述的氟伐替尼晶型i，其x粉末衍射图谱在2θ值为8.28±0.2°、11.60±0.2°、15.42±0.2°、16.72±0.2°、20.25±0.2°、21.81±0.2°、22.36±0.2°和24.08±0.2°处有特征衍射峰。
31、优选的，所述的氟伐替尼晶型i，其x粉末衍射图谱具有图1所示的特征衍射峰。
32、在一些实施方案中，本专利技术提供了一种制备氟伐替尼晶型i的方法，包括：将氟伐替尼溶于有机溶剂中，形成混悬液，再搅拌，过滤得到晶型i。优选的，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、thf、异丙醇、乙酸乙酯及其它们任意混合溶剂。
33、在一实施方案中，本专利技术提供了一种甲磺酸氟伐替尼的晶型i，其x粉末衍射图谱在2θ值为9.60±0.2°、22.49±0.2°和23.07±0.2°处有特征衍射峰。
34、进一步的，上述甲磺酸氟伐替尼的晶型i，还包括其x粉末衍射在2θ（±0.2°）值为10.本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种甲磺酸氟伐替尼的晶型III，其X粉末衍射图谱在2θ值为6.28±0.2°、10.65±0.2°、17.87±0.2°、19.48±0.2°、23.57±0.2°、24.38±0.2°处有特征衍射峰。
2.如权利要求1所述的晶型III，进一步，还包括其X粉末衍射图谱在2θ值为10.25±0.2°、14.44±0.2°、15.28±0.2°、18.91±0.2°、19.98±0.2°、20.86±0.2°、21.77±0.2°、22.78±0.2°、24.98±0.2°处有特征衍射峰。
3.一种制备甲磺酸氟伐替尼晶型III的方法，包含将甲磺酸氟伐替尼与乙醇溶剂混合，混合液在温度20℃~30℃的条件下搅拌16~48h，或在温度40℃条件下搅拌2~3h，或在55~65℃条件下搅拌2~3h，过滤，所得固体干燥即得。
4.一种药物组合物，包含权利要求1的甲磺酸氟伐替尼的晶型III和药学上可接受的辅料。
5.权利要求4的组合物在制造治疗肿瘤药物中的用途。
【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸氟伐替尼的晶型iii，其x粉末衍射图谱在2θ值为6.28±0.2°、10.65±0.2°、17.87±0.2°、19.48±0.2°、23.57±0.2°、24.38±0.2°处有特征衍射峰。
2.如权利要求1所述的晶型iii，进一步，还包括其x粉末衍射图谱在2θ值为10.25±0.2°、14.44±0.2°、15.28±0.2°、18.91±0.2°、19.98±0.2°、20.86±0.2°、21.77±0.2°、22....
【专利技术属性】
技术研发人员：贺帅，张杨，刘强，陈正霞，戴美碧，樊斌，
申请(专利权)人：重庆医药工业研究院有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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