结构式(I)的新颖化合物是AMP-蛋白激酶的活化剂，并可用于治疗、预防和抑制AMPK-活化蛋白激酶所介导的疾病。本发明专利技术化合物可用于治疗II型糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖症、高胆固醇血症和高血压。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】新的氮杂苯并咪唑六氢映喃并映喃衍生物 专利技术背景 糖尿病的特征为：在禁食状态下或在口服葡萄糖耐量试验期间给予葡萄糖之后，血浆 葡萄糖水平升高（高血糖症）。在I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病（IDDM)中，患者产生 很少的胰岛素，或不产生胰岛素，胰岛素是调节葡萄糖使用的激素。在II型糖尿病或非胰 岛素依赖性糖尿病（NIDDM)中，胰腺中的胰岛细胞还产生胰岛素。II型糖尿病患者对于胰 岛素在主要胰岛素敏感组织（包括肌肉、肝和脂肪组织）中刺激葡萄糖和脂类代谢的效果 具有抗性。这些患者通常具有正常的胰岛素水平，并且可能患有高胰岛素血症（血浆胰岛 素水平升高），这是由于他们需要通过分泌（secreting)高数量胰岛素而补偿降低的胰岛 素效果（Polonsky, Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24 Suppl 2:S29_31, 2000)。 胰岛素抵抗基本上不是由胰岛素受体数量减少所引起的，而是胰岛素受体结合后的缺陷所 引起的，这还没有被完全理解。这种对胰岛素反应的缺乏，导致葡萄糖在肌肉中的吸收、氧 化和储存时不充分的胰岛素介导的活化，和在脂肪组织中脂解以及在肝中的葡萄糖产生和 分泌时不充分的胰岛素介导的抑制。最终，由于不能适当地补偿胰岛素抵抗，患者可能形成 糖尿病。在人中，胰岛中的β -细胞最初通过增加胰岛素输出量来补偿胰岛素抵抗。相对于 非糖尿病性的胰岛素抵抗个体，由于细胞质量的不充分提高（或实际降低）所引起的 Π 型糖尿病，明显是由于β-细胞的细胞程序死亡提高所造成的（Butler等人，Diabetes 52:102-110， 2003)。 持久性的或无控制的高血糖症与增加和过早发病与致死有关。通常，异常葡萄糖 体内平衡直接和间接地与肥胖症、高血压和脂质、脂蛋白与载脂蛋白代谢的改变以及其它 代谢和血液动力学疾病相关。II型糖尿病患者显著地提高大血管和微血管并发症的危险， 包括动脉粥样硬化，冠心病，中风，周围血管疾病，高血压，肾病，神经病和视网膜病。因此， 葡萄糖体内平衡、脂类代谢、肥胖症和高血压的有效治疗控制在糖尿病的临床控制和治疗 方面是极其重要的。 患有胰岛素抵抗的患者通常具有数种统称为综合征X或者新陈代谢综合征的症 状。根据一种广泛应用的定义，患有新陈代谢综合征的患者的特征在于具有三种或者更多 种选自以下五种症状的症状：（1)腹部肥胖；（2)高甘油三酯血症；（3)低高密度脂蛋白胆 固醇（HDL) ;(4)高血压；和（5)升高的禁食葡萄糖，如果患者也是糖尿病患者，那么该症状 也可以在2型糖尿病的范围特征内。这些症状中的每一种都临床定义于Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection，Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel HI， or ATP III)，National Institutes of Health，2001，NlH Publication No. 01-3670 中〇 具有新陈代谢综合征的患者，不论他们是否具有或者明显发展成了糖尿病，都具有发展与2 型糖尿病一起发生的大血管和微血管并发症（比如动脉粥样硬化和冠心病）的升高危险。 目前存在一些治疗II型糖尿病的方法，每个方法具有其本身的局限性和潜在危 险。体育锻炼和降低卡路里饮食摄入常常显著地改善糖尿病的症状，并且是通常推荐的II 型糖尿病和与胰岛素抵抗相关的糖尿病前期症状的一线治疗方法。由于十分稳固的久坐生 活方式和过量的食物消耗，尤其是含有高数量脂肪和碳水化合物的食品，这种治疗的依从 性通常很差。糖尿病的药物治疗主要集中在病理生理学的三个领域：（1)肝脏葡萄糖产生 (双缩胍，例如，苯乙双胍和二甲双胍），（2)胰岛素抵抗（PPAR激动剂，例如，罗格列酮，曲格 列酮，engliazone，巴格列酮，MCC-555,萘格列酮，T-131，LY-300512, LY-818 和吡格列酮）， ⑶胰岛素分泌（磺酰脲，例如，甲苯磺丁脲，格列甲嗪和格列美脲（glimipiride)) ;(4)肠 促胰岛激素模拟物（GLP-1衍生物和类似物，例如，艾塞那肽（exenatide)和利拉鲁肽）；和 (5)肠促胰岛激素降解的抑制剂（DPP-4抑制剂，例如，西他列汀）。 糖尿病的许多现行治疗法具有不希望有的副作用。苯乙双胍和二甲双胍可以引起 乳酸性酸中毒、恶心/呕吐和腹泻。二甲双胍比苯乙双胍的副作用危险低，并且普遍地是II 型糖尿病治疗的处方。目前销售的PPARy激动剂是在降低血浆葡萄糖和血色素 AlC方面 的效果很一般，并且不会极大地改善脂类代谢或脂质特性。磺酰脲和相关的胰岛素促泌剂 可以促使胰岛素分泌，即使葡萄糖水平低的时候，导致血糖过低症，在严重的情况下，这可 能是致命的。因此，必须小心地控制给予胰岛素促泌剂。因此，还需要通过新的作用机理工 作而且副作用更小的糖尿病治疗法。 AMP活化的蛋白激酶（AMPK)已经被确定为碳水化合物和脂肪酸代谢的调节剂， 在对环境和营养应激的响应过程中，其有助于保持能量平衡。有证据说明，AMPK的活化， 通过降低葡萄糖生成和重新形成脂肪（脂肪酸和胆固醇合成），并且通过提高脂肪酸氧化 和骨骼肌葡萄糖吸收，对脂质和葡萄糖代谢产生许多有益效果。抑制ACC(通过AMPK所 引起的磷酸化）可导致脂肪酸合成降低和脂肪酸氧化增加，同时，抑制HMG-CoA还原酶 (通过AMPK所引起的磷酸化）可导致胆固醇合成降低（Carling, D.等人，FEBS Letters 223:217(1987))〇 在肝中，AMPK活化导致脂肪酸和胆固醇合成降低，抑制肝脏葡萄糖产生，增加脂 肪酸氧化。已经表明，在肝和肌肉中，AMP活化的蛋白激酶通过甘油-3-磷酸酰基转移酶 来调节三酰甘油合成和脂肪酸氧化（Muoio，D. M.等人，Biochem. J. 338:783(1999))。 AMPK的另一种酶作用物（substrace)(肝细胞核因子-4 α )，已经证明其涉及I型成年型 糖尿病（Leclerc, I.等人，Diabetes 50:1515(2001))。相信通过AMPK活化调节的其它 方法包括：在骨骼肌中刺激葡萄糖转运，以及在肝中调节脂肪酸和葡萄糖代谢的主要基因 (Hardie，D. G.和 Hawley, S. A·，Bioessays 23: 1112(2001)，Kemp, B. E.等人， Biochem. Soc. Transactions 31:162(2003)， Musi, N.和 Goodyear, L. J. Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 2:119(2002) ; Lochhead, P. A.等人，Diabetes 49:896(2000);和 Zhou, G.等人，J. of Clin. Invest. 108: 本文档来自技高网...
【技术保护点】
结构式I的化合物：或其可药用盐，其中：T选自：CR3、N和N‑氧化物；U选自：CR1、N和N‑氧化物；V选自：CR2、N和N‑氧化物；W选自：CR4、N和N‑氧化物，条件是T、U、V和W中的至少一个是N或N‑氧化物；X选自：(1) ‑CH2‑，(2) ‑CHF‑，(3) ‑CF2‑，(4) ‑S‑，(5) ‑O‑，(6) –O‑CH2‑，(7) –O‑CH2CH2‑，(8) ‑NH‑，(9) ‑C(O)‑，(10) ‑NHC(O)‑，(11) ‑C(O)NH‑，(12) ‑NHSO2‑，(13) ‑SO2NH‑，和(14) ‑CO2‑，其中每个CH2是未取代的或被1或2个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、NH2、C1‑6烷基、CO2H、CO2C1‑6烷基、COC1‑6烷基、苯基和‑CH2苯基，且其中每个NH是未取代的或被1个选自以下的取代基取代：C1‑6烷基、CO2H、CO2C1‑6烷基、COC1‑6烷基、苯基和‑CH2苯基；Y选自：其中A选自：CH2、NH、NC1‑6烷基、O和S，且其中Y是未取代的或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代；Z选自：(1) NR5，(2) ‑S‑，和(3) ‑O‑；每个R1和R2独立地选自：(1) 氢，(2) 卤素，(3) CN，(4) CF3，(5) ‑C1‑6烷基，(6) ‑C2‑6烯基，(7) ‑C2‑6炔基，(8) ‑(CH2)pC3‑10环烷基，(9) ‑(CH2)pC3‑7环烷基‑芳基，(10) ‑(CH2)pC3‑7环烷基‑杂芳基，(11) ‑(CH2)pC4‑10环烯基，(12) ‑(CH2)pC4‑7环烯基‑芳基，(13) ‑(CH2)pC4‑7环烯基‑杂芳基，(14) ‑(CH2)pC2‑10环杂烷基，(15) ‑(CH2)pC2‑10环杂烯基，(16) ‑(CH2)p芳基，(17) ‑(CH2)p芳基‑C1‑8烷基，(18) ‑(CH2)p芳基‑C2‑8烯基，(19) ‑(CH2)p芳基‑C2‑8炔基‑C1‑8烷基，(20) ‑(CH2)p芳基‑C2‑8炔基‑C3‑7环烷基，(21) ‑(CH2)p芳基‑C2‑8炔基‑C3‑7环烯基，(22) ‑(CH2)p芳基‑C2‑8炔基‑C2‑10环杂烷基，(23) ‑(CH2)p芳基‑C2‑8炔基‑C2‑10环杂烯基，(24) ‑(CH2)p芳基‑C2‑8炔基‑芳基，(25) ‑(CH2)p芳基‑C2‑8炔基‑杂芳基，(26) ‑(CH2)p芳基‑C3‑7环烷基，(27) ‑(CH2)p芳基‑C3‑7环烯基，(28) ‑(CH2)p芳基‑C2‑10环杂烷基，(29) ‑(CH2)p芳基‑C2‑10环杂烯基，(30) ‑(CH2)p芳基‑芳基，(31) ‑(CH2)p芳基‑杂芳基，(32) ‑(CH2)p杂芳基，(33) ‑(CH2)p杂芳基‑C3‑7环烷基，(34) ‑(CH2)p杂芳基‑C2‑10环杂烷基，(35) ‑(CH2)p杂芳基‑C2‑10环杂烯基，(36) ‑(CH2)p杂芳基‑芳基，(37) ‑(CH2)p杂芳基‑杂芳基，(38) ‑C2‑6烯基‑烷基，(39) ‑C2‑6烯基‑芳基，(40) ‑C2‑6烯基‑杂芳基，(41) ‑C2‑6烯基‑C3‑7环烷基，(42) ‑C2‑6烯基‑C3‑7环烯基，(43) ‑C2‑6烯基‑C2‑7环杂烷基，(44) ‑C2‑6烯基‑C2‑7环杂烯基，(45) ‑C2‑6 炔基‑(CH2)1‑3‑O‑芳基，(46) ‑C2‑6炔基‑烷基，(47) ‑C2‑6炔基‑芳基，(48) ‑C2‑6炔基‑杂芳基，(49) ‑C2‑6炔基‑C3‑7环烷基，(50) ‑C2‑6炔基‑C3‑7环烯基，(51) ‑C2‑6炔基‑C2‑7环杂烷基，(52) ‑C2‑6炔基‑C2‑7环杂烯基，和(53) –C(O)NH‑(CH2)0‑3苯基，其中每个CH2是未取代的或被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、‑OH、‑NH2、–C1‑6烷基、‑OC1‑6烷基、–NHC1‑6烷基和–N(C1‑6烷基)2，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，条件是R1和R2中的至少一个和仅一个选自：氢、卤素、‑CN、‑CF3、‑C1‑6烷基、–C2‑6烯基和‑C2‑6炔基；R3和R4各自独立地不存在或选自：(1) 氢，(2) 卤素，(3) –C1‑6烷基，(4) –C2‑6烯基，(5) –C2‑6炔基，(6) –C3‑10环烷基，(7) –C3‑10环烯基，(8) 芳基，(9) 杂芳基，(10) –CN，(11) –CF3，(12) –OH，(13) ‑OC1‑6烷基，(14) –NH2，(15) –NHC1‑6烷基，...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JM阿普加，A阿拉萨潘，T比夫图，陈萍，冯丹青，E圭德里，J希克斯，A克克奇，K利维特，厉冰，T麦克拉肯，I塞巴特，X钱，魏兰，R维尔克宁，吴志才，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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