【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药。更具体地，涉及一种取代靛红-褪黑激素衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、阿尔茨海默症(alzheimer’s disease，ad)，又称为老年痴呆症，是一种慢性进行性的中枢神经系统退行性疾病。随着社会的发展以及人们生活水平的提高，世界人口日趋老年化，因此ad的发病率逐年攀升，已经成为严重威胁老年人生命健康和生活质量的主要疾病之一。迄今为止，关于ad的发病机制尚未明确，涉及到的影响因素很多，如β-淀粉样蛋白的错误折叠和聚集、胆碱能水平降低、炎症、氧化应激反应、tau蛋白的过度磷酸化、线粒体损伤、能量代谢异常、体内金属离子失衡以及细胞凋亡周期异常等。这些因素相互联系，又相互影响。因此，针对单一靶点的治疗效果大部分并不理想。
2、近年来多靶点药物成为抗ad药物研究的热点之一。大量实验证明，mao-b的活性会随着年龄的增长逐渐升高，尤其是在ad病人老年斑周围浓度更高，其活性的升高会导致大脑中具有神经毒性的自由基增多，氧化应激增加，并同时进一步加速脑内aβ蛋白的聚集和tau蛋白的过度磷酸化，最终引起神经损伤导致神经元死亡，mao-b的抑制剂也被证明在ad的治疗方面有重大价值(张娜.单胺氧化酶抑制剂治疗神经退行性疾病的研究进展[j].医学理论与实践,2015,28(13):1713-1715,1718.)。
3、另外的研究表明，氧化应激在ad发病过程中起着非常重要的作用。ad病人脑组织中物质和能量代谢异常导致自由基累积，产生氧化伤害，从而引起细胞凋亡和ad特征性神经病理改变。大量实验也
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是克服现有抗ad药物靶点单一，治疗效果有限的缺陷和不足，提供一种能同时抑制mao-b和抗氧化的取代靛红-褪黑激素衍生物。
2、本专利技术的目的是提供所述取代靛红-褪黑激素衍生物的制备方法。
3、本专利技术另一目的是提供取代靛红-褪黑激素衍生物在制备单胺氧化酶-b抑制剂或抗氧化剂中的应用。
4、基于上述效果，本专利技术还有一个目的是提供所述取代靛红-褪黑激素衍生物在制备治疗阿尔茨海默症、脑血管痴呆、重症肌无力、帕金森、亨廷顿病或肌萎缩性脊髓侧索硬化症药物中的应用。
5、另外的，本专利技术还提供一种药物制剂。
6、本专利技术上述目的通过以下技术方案实现：
7、一种取代靛红-褪黑激素衍生物，具有式(i)结构：
8、
9、其中，r为单取代或多取代，独立地选自氢、卤素、c1～6烷氧基中的一种或多种；r1为氢或c1～6烷氧基。
10、优选地，r为单取代，选自氢、卤素、c1～4烷氧基中的一种；r1为氢或c1～4烷氧基。
11、优选地，r为单取代，选自氢、卤素、甲氧基中的一种；r1为氢或甲氧基。
12、更优选地，r为-h、5-cl、5-och3、5-br或6-cl；r1为氢或甲氧基。
13、具体的，所述取代靛红-褪黑激素衍生物具有以下任一结构：
14、
15、具体的，所述取代靛红-褪黑激素衍生物还包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体。
16、另外的，本专利技术还提供了所述取代靛红-褪黑激素衍生物的制备方法，合成路线如下：
17、
18、具体包括以下步骤：
19、s1、将式(ii)化合物与在碱性环境中进行酰化反应，得到式(iii)化合物；
20、s2、将步骤s1所得式(iii)化合物与式(iv)化合物在碱性条件下进行取代反应，即得式(i)化合物；
21、其中，r、r1的定义与上述一致。
22、本专利技术制备方法简单，生产原料低廉，非常适于大规模工业化生产。
23、进一步地，步骤s1中，所述碱性环境为添加三乙胺、无水吡啶、碳酸钾中的一种或几种碱性试剂形成。
24、更进一步地，步骤s1中，所述酰化反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲苯中的一种或几种。
25、进一步地，步骤s2中，所述碱性条件为添加氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钾、三乙胺中的一种或几种碱性试剂形成。
26、更进一步地，步骤s2中，所述取代反应的溶剂为dmf、乙腈、四氢呋喃、丙酮中的一种或几种。
27、进一步地，步骤s2中，所述取代反应后经过柱层析或重结晶纯化。
28、本专利技术经过实验证明，所提供的新结构化合物取代靛红-褪黑激素衍生物具有显著的抑制单胺氧化酶-b活性和抗氧化效果。
29、因此，本专利技术提供所述取代靛红-褪黑激素衍生物在制备单胺氧化酶-b抑制剂中的应用。
30、同时，本专利技术还提供了所述取代靛红-褪黑激素衍生物在制备抗氧化剂中的应用。
31、而抑制单胺氧化酶-b和抗氧化均为阿尔茨海默症的治疗靶点，基于此，本专利技术还提供了所述取代靛红-褪黑激素衍生物在制备治疗阿尔茨海默症、脑血管痴呆、重症肌无力、帕金森、亨廷顿病或肌萎缩性脊髓侧索硬化症药物中的应用。
32、另外的，本专利技术还要求保护一种药物制剂，包括所述取代靛红-褪黑激素衍生物和药学上可接受的辅料。
33、进一步地，所述药物制剂的剂型为片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂、悬浮剂或乳剂。
34、本专利技术具有以下有益效果：
35、本专利技术提供了一种取代靛红-褪黑激素衍生物，该化合物结构新颖，同时具有抑制单胺氧化酶-b活性和抗氧化效果，而上述靶点均与阿尔茨海默症等疾病有密切关系，通过两个靶点的共同作用，可有效逆转东莨菪碱引起的小鼠记忆损伤，可以证明该化合物对阿尔茨海默症等疾病均具有显著的治疗效果；并且，该取代靛红-褪黑激素衍生物生物毒性较低，安全性高，具有较高的医学研究和市场应用价值。
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1.一种取代靛红-褪黑激素衍生物，其特征在于，所述取代靛红-褪黑激素衍生物具有式(I)结构：
2.根据权利要求1所述取代靛红-褪黑激素衍生物，其特征在于，R为单取代，选自氢、卤素、C1～4烷氧基中的一种；R1为氢或C1～4烷氧基。
3.根据权利要求2所述取代靛红-褪黑激素衍生物，其特征在于，R为单取代，选自氢、卤素、甲氧基中的一种；R1为氢或甲氧基。
4.根据权利要求3所述取代靛红-褪黑激素衍生物，其特征在于，所述取代靛红-褪黑激素衍生物具有以下任一结构：
5.根据权利要求1～4任一所述取代靛红-褪黑激素衍生物，其特征在于，还包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体。
6.权利要求1～4任一所述取代靛红-褪黑激素衍生物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
7.权利要求1～5任一所述取代靛红-褪黑激素衍生物在制备单胺氧化酶-B抑制剂中的应用。
8.权利要求1～5任一所述取代靛红-褪黑激素衍生物在制备抗氧化剂中的应用。
9.权利要求1～5任一所述取代靛红-褪
10.一种药物制剂，其特征在于，包括权利要求1～5任一所述取代靛红-褪黑激素衍生物和药学上可接受的辅料。
...【技术特征摘要】
1.一种取代靛红-褪黑激素衍生物，其特征在于，所述取代靛红-褪黑激素衍生物具有式(i)结构：
2.根据权利要求1所述取代靛红-褪黑激素衍生物，其特征在于，r为单取代，选自氢、卤素、c1～4烷氧基中的一种；r1为氢或c1～4烷氧基。
3.根据权利要求2所述取代靛红-褪黑激素衍生物，其特征在于，r为单取代，选自氢、卤素、甲氧基中的一种；r1为氢或甲氧基。
4.根据权利要求3所述取代靛红-褪黑激素衍生物，其特征在于，所述取代靛红-褪黑激素衍生物具有以下任一结构：
5.根据权利要求1～4任一所述取代靛红-褪黑激素衍生物，其特征在于，还包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、...
【专利技术属性】
技术研发人员：王晓琴，赵楚萍，潘文嘉，钟思敏，
申请(专利权)人：广东医科大学，
类型：发明
国别省市：
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