【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学，涉及一种化学前药的设计与合成，特别涉及一种以新型nf-κb抑制剂为配体的铂(iv)前药及其合成方法和应用。
技术介绍
1、现代医疗快速发展，人们已经克服了许多难以治疗的疾病，但癌症仍是导致人类死亡的主要原因之一。铂类药物，如顺铂、卡铂和奥沙利铂，具有价格低廉、疗效好、适用性广等优势被视为一线化疗药物广泛应用于临床上治疗多种实体瘤。尽管这一类抗癌药物在临床上取得了巨大的成果，然而其严重的毒副作用(如肾毒性、耳毒性和骨髓抑制等)和耐药性等缺点限制了它们在临床上的应用。因此，研发一种具有靶向性强、疗效高和毒性低的新型铂类抗癌药物已迫在眉睫。
2、近年来人们普遍认为铂(iv)抗肿瘤配合物可以充当铂(ii)类抗肿瘤药物的前药，能够被生物还原物质(如谷胱甘肽和抗坏血酸等)还原释放出轴向配体和相应的铂(ii)类药物。一方面，铂(iv)配合物的稳定性优于铂(ii)配合物，从而提高了完整进入肿瘤细胞或肿瘤组织的机会，有利于提高治疗疗效。另一方面，铂(iv)配合物的轴向位置可以引入所需的功能基团，进而增强靶向性和抗癌活性。在此基础上，部分技术人员着眼于铂(iv)配合物轴向位置的修饰，以设计、合成一类具有靶向性强、疗效高和毒性低的新型铂(iv)类抗肿瘤药物。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种以新型nf-κb抑制剂为配体的铂(iv)前药，该前药在治疗肺癌的同时，能够克服现有顺铂类抗肿瘤药物的易耐药和毒副作用大等缺点，本专利技术还进一步提
2、本专利技术是通过以下技术方案实现的：
3、一种以新型nf-κb抑制剂为配体的铂(iv)前药，所述铂(iv)前药的结构通式如式8、式9、式18、式19、式20或式21所示：
4、
5、本专利技术的进一步改进方案为：
6、上述以新型nf-κb抑制剂为配体的铂(iv)前药化合物8或9的制备方法，包括以下步骤；
7、(1)使化合物1与化合物2在无机碱条件下反应合成化合物3；
8、(2)使化合物3与溴乙醇在无机碱条件下反应合成化合物4；
9、(3)使化合物4与丁二酸酐或戊二酸酐在有机碱条件下反应合成化合物5或6；
10、(4)使化合物5或6与铂(iv)中间体在缩合剂和有机碱作用下反应得化合物8或9；
11、合成路线如下所示：
12、
13、进一步的，步骤(1)中所述无机碱为50％氢氧化钾水溶液；
14、和/或，步骤(2)中所述无机碱为k2co3；
15、和/或，步骤(3)中所述有机碱为三乙胺；
16、和/或，步骤(4)中所述缩合剂为o-苯并三氮唑-n,n,n,n-四甲基脲四氟硼酸酯(tbtu)，有机碱为三乙胺。
17、进一步的，以摩尔量计，步骤(1)中，化合物1﹕化合物2﹕无机碱＝1﹕1﹕(10～20)；
18、和/或，步骤(2)中，化合物3﹕溴乙醇﹕无机碱＝1﹕(1～2)﹕(1～5)；
19、和/或，步骤(3)中化合物4﹕丁二酸酐或戊二酸酐﹕有机碱＝1﹕(2～5)﹕(2～5)；
20、和/或，步骤(4)中，化合物5或6﹕铂(iv)中间体﹕缩合剂﹕有机碱＝1﹕(0.5～1.5)﹕(1～3)﹕(1～3)。
21、进一步的，步骤(1)的反应温度为-5～5℃，时间为8～16h；
22、和/或，步骤(2)的反应温度为60～100℃，时间为8～16h；
23、和/或，步骤(3)的反应温度为50～70℃，时间为8～16h；
24、和/或，步骤(4)的反应温度为20～50℃，时间为8～16h。
25、本专利技术的更进一步改进方案为：
26、上述以新型nf-κb抑制剂为配体的铂(iv)前药化合物18或19的制备方法，包括以下步骤；
27、(1)使化合物3与n-boc-溴乙胺，在无机碱催化下合成化合物10；
28、(2)使化合物10与4n盐酸/甲醇溶液反应合成化合物12；
29、(3)使化合物12与丁二酸酐或戊二酸酐反应合成化合物14或15；
30、(4)使化合物14或15与铂(iv)中间体在缩合剂和有机碱作用下反应得化合物18或19；
31、合成路线如下所示：
32、
33、进一步的，步骤(1)中所述无机碱为k2co3；以摩尔量计，化合物3﹕n-boc-溴乙胺：无机碱＝1：(1～2)：(1～5)；反应温度为40～60℃，时间为8～16h；
34、和/或，步骤(2)中，以摩尔量计，化合物10﹕4n盐酸/甲醇溶液＝1：(0.5～1.5)；反应温度为20～30℃，时间为8～16h；
35、和/或，步骤(3)中，有机碱优选为三乙胺；以摩尔量计，化合物12：丁二酸酐或戊二酸酐﹕有机碱＝1﹕(2～5)﹕(2～5)；反应温度为50～70℃，时间为8～16h；
36、和/或，步骤(4)中，以摩尔量计，化合物14或15﹕铂(iv)中间体﹕缩合剂﹕有机碱＝1﹕(0.5～1.5)﹕(1～3)﹕(1～3)；反应温度为20～50℃，时间为8～16h。
37、本专利技术的再进一步改进方案为：
38、上述以新型nf-κb抑制剂为配体的铂(iv)前药化合物20或21的制备方法，包括以下步骤；
39、(1)使化合物3与n-boc-溴丙胺，在无机碱催化下合成化合物11；
40、(2)使化合物11与4n盐酸/甲醇溶液反应合成化合物13；
41、(3)使化合物13与丁二酸酐或戊二酸酐反应合成化合物16或17；
42、(4)使化合物16或17与铂(iv)中间体在缩合剂和有机碱作用下反应得化合物20或21；
43、合成路线如下所示：
44、
45、进一步的，步骤(1)中所述无机碱为k2co3；以摩尔量计，化合物3﹕n-boc-溴丙胺：无机碱＝1：(1～2)：(1～5)；反应温度为40～60℃，时间为8～16h；
46、和/或，步骤(2)中，以摩尔量计，化合物11﹕4n盐酸/甲醇溶液＝1﹕(0.5～1.5)；反应温度为20～30℃，时间为8～16h；
47、和/或，步骤(3)中，有机碱优选为三乙胺；以摩尔量计，化合物13：丁二酸酐或戊二酸酐﹕有机碱＝1﹕(2～5)﹕(2～5)；反应温度为50～70℃，时间为8～16h；
48、和/或，步骤(4)中，以摩尔量计，化合物16或17﹕铂(iv)中间体﹕缩合剂﹕有机碱＝1﹕(0.5～1.5)﹕(1～3)﹕(1～3)；反应温度为20～50℃，时间为8～16h。
49、本专利技术的再进一步改进方案为：
50、上述以新型nf-κb抑制剂为配体的铂(iv)前药在抗肺癌中的应用
【技术保护点】
1.一种以新型NF-κB抑制剂为配体的铂(IV)前药，其特征在于，所述铂(IV)前药的结构通式如式8、式9、式18、式19、式20或式21所示：
2.一种如权利要求1所述的以新型NF-κB抑制剂为配体的铂(IV)前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤；
3.根据权利要求2所述的一种以新型NF-κB抑制剂为配体的铂(IV)前药的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述无机碱为50％氢氧化钾水溶液；
4.根据权利要求2所述的一种以新型NF-κB抑制剂为配体的铂(IV)前药的制备方法，其特征在于：以摩尔量计，步骤(1)中，化合物1﹕化合物2﹕无机碱＝1﹕1﹕(10～20)；
5.根据权利要求2所述的一种以新型NF-κB抑制剂为配体的铂(IV)前药的制备方法，其特征在于：步骤(1)的反应温度为-5～5℃，时间为8～16h；
6.一种如权利要求1所述的以新型NF-κB抑制剂为配体的铂(IV)前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤；
7.根据权利要求6所述的一种以新型NF-κB抑制剂为配体的铂(IV)前药的制备方法，其
8.一种如权利要求1所述的以新型NF-κB抑制剂为配体的铂(IV)前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤；
9.根据权利要求8所述的一种以新型NF-κB抑制剂为配体的铂(IV)前药的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述无机碱为K2CO3；以摩尔量计，化合物3﹕N-Boc-溴丙胺：无机碱＝1：(1～2)：(1～5)；反应温度为40～60℃，时间为8～16h；
10.如权利要求1所述的一种新型NF-κB抑制剂为配体的铂(IV)前药在抗肺癌中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种以新型nf-κb抑制剂为配体的铂(iv)前药，其特征在于，所述铂(iv)前药的结构通式如式8、式9、式18、式19、式20或式21所示：
2.一种如权利要求1所述的以新型nf-κb抑制剂为配体的铂(iv)前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤；
3.根据权利要求2所述的一种以新型nf-κb抑制剂为配体的铂(iv)前药的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述无机碱为50％氢氧化钾水溶液；
4.根据权利要求2所述的一种以新型nf-κb抑制剂为配体的铂(iv)前药的制备方法，其特征在于：以摩尔量计，步骤(1)中，化合物1﹕化合物2﹕无机碱＝1﹕1﹕(10～20)；
5.根据权利要求2所述的一种以新型nf-κb抑制剂为配体的铂(iv)前药的制备方法，其特征在于：步骤(1)的反应温度为-5～5℃，时间为8～16h；
6.一种如权利要求1所述的以新型nf-κ...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄晓超，蒋贵阳，王萌，蔡金元，刘执坤，张静，杨勇，胡伟伟，喻春皓，
申请(专利权)人：淮阴工学院，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。