多尼培南侧链二硫化物的制备方法及其用途技术

本发明专利技术公开了一种多尼培南侧链二硫化物的制备方法及其用途。多尼培南侧链二硫化物作为标准杂质的对照品，用于多尼培南制备过程中重要中间体多尼培南侧链的纯化，提供了可靠地参照指标，提高了多尼培南侧链的纯度，最终为提高了多尼培南药物的纯化工艺。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种多尼培南侧链二硫化物的制备方法及其用途。属于有机化学和医 药领域。
技术介绍
多尼培南(Doripenem，S-4661)为日本盐也义公司开发的碳青霉稀类新广谱抗生 素，具有抗菌谱广、对绝大多数内酰胺酶稳定的特点。强生公司从日本盐野义公司获得了 该药的开发上市权。2005年9月多尼培南首次在日本上市，商品名为FinibaX<32007年10月美 国FDA批准该药注射剂用于临床治疗复杂性腹内感染与复杂性尿道感染。其化学名称为： (1尺，55,65)-6--2-硫基-1-甲 基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸，一水合物。结构式如下：多尼培南合成路线为:将（2S，4S)-4_乙酰硫基-2_甲基]吡咯烷-1-甲酸对硝基苄酯（多尼培南侧链)进行脱保护，再与 ]-3_二苯基磷酰氧基-6-( 1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯(MAP)进行缩合，最后催化加氢生成目标产物。多尼培南侧链是多尼 培南的重要中间体。报道多尼培南侧链合成路线很多，整体可归纳为四步：（1)由（L)-4_羟基脯氨酸出 发，酯化，保护羟基、氨基；（2)将酯还原成为醇；（3)SN2反应使C4位置构型翻转，让含硫化合 物取代被保护了的羟基；（4)Mitsunobu反应将醇转变成磺酰胺产物，得到完整的侧链。其中 醇转变成氨基衍生物这步是整个侧链合成的关键。现有文献所报道的多尼培南侧链的合成路线有如下6条，均以反式_(L)-4-羟基脯 氨酸（1)为起始原料，再经保护吡咯环上的氮、甲酯化、甲磺酰化、硼氢化钠还原、SN2反应、 Mitsunobu反应等一系列反应制得多尼培南侧链。其中路线Α以对甲氧基节氧羰基(ΡΜΖ)为 保护基，先酯化后进行氨基保护;路线B、C均以叔丁氧羰基(Boc)为氨基保护基，但酯化和保 护的顺序不同；路线D、E均以对硝基苄氧羰基(PNZ)为保护基，路线D先保护氨基，路线E经酯 化后再进行氨基保护。路线A:反式-(L)-4-羟基脯氨酸（1)先甲酯化得到2A，再用S-p-甲氧苄氧羰基-4， 6-二甲基-2-巯基嘧啶(MZ-SDP)保护2Α上的氮，2Α在三乙胺的二氯甲烷溶液和甲磺酰氯发 生甲磺酰化反应得甲磺酸酯4Α，再用三苯甲基硫化钠处理制得构型翻转的顺式-Ν-(4-甲氧 苄氧羰基)-4-(三苯甲硫代)-L-脯氨酸甲酯5Α，再用硼氢化锂在四氢呋喃溶液中将5Α还原 成对应的醇6A，6A再进行甲磺酰化得7A，再与邻苯二酰亚胺钾缩合得到8A，肼解得到（2S， 4S)-2-(氨甲基)-1-(4-甲氧苄氧羰基)-4-(三苯甲硫代)吡咯烷9A，9A在三乙胺、偶氮二甲 酸二乙酯、三苯基磷的作用下与N-(4-甲氧苄氧羰基)氨磺酰氯发生缩合反应得到10A，再与 硝酸银和吡啶脱去上面的三苯甲基保护基得到11A，即合成路线A的侧链。 路线B:反式-(L)-4-羟基脯氨酸用Boc酸酐保护得到2B，与氯乙酸甲酯制成混合酸 酐后发生甲磺酰化得到4B，再用硼氢化钠还原得到（2S，4R)-1-(N-叔丁氧羰基)-2-羟甲基-4-甲磺酰吡咯烷，S卩：5B与硫代乙酸钾反应得到C-4位置构型翻转的产物6B，6B在三苯基 磷、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)的作用下与N-(叔丁氧羰基)氨基磺酰胺进行Mitsunobu反应 得到保护了的吡咯烷氨基磺酰胺，即B路线的侧链产物。 路线C:反式-(L)-4-羟基脯氨酸（1)在甲醇溶液中氯化亚砜或盐酸条件下发生酯 化反应得到3Β，3Β在甲基磺酰氯、三乙胺存在下与Boc酸酐反应得到吡咯环上氮被Boc保护 了的化合物4B，再被硼氢化钾、无水氯化锌还原得到（2S，4R)-1-(N-叔丁氧羰基)-2-羟甲 基_4_甲磺酰吡咯烷，即：5B<j5B再经过与路线B相同的过程:经过SN2反应、Mitsunobu反应得 到保护了的吡咯烷氨基磺酰胺，即B、C路线的侧链产物7B。 路线D:先用对硝基苄氧羰基氯(PNZ-C1)保护反式-(L)-4-羟基脯氨酸中的氨基得 至IJ2D，再在酸性条件下进行甲酯化反应得到3D，3D在三乙胺存在下与甲基磺酰氯发生甲磺 酰化反应得到4D，用硼氢化钠还原后与硫代乙酸钾发生SN2反应得到6D，最后经过 Mitsunobu反应制得路线D的多尼培南侧链7D。路线E:路线E与路线D类似，区别是先进行酯化反应得到3B后再进行PNZ保护得到3D,后续甲磺酰化反应、硼氢化钠还原、SN2、Mitsunobu均与路线D基本一致，最终制得多尼 培南侧链7D，或者前三步进行一锅法II反应，直接制得4D，也是PNZ保护路线的一种方法，三 种方式文献报道收率接近，都是不错的选择。比较以上几条路线我们得知:路线A采用对甲 氧基苄氧羰基(PMZ)为保护基，路线冗长复杂。采用三苯甲基硫化钠作为构型翻转试剂，不 仅价格贵且脱除步骤繁琐。另外吡咯烷2位上氨磺酰胺基的引入也需要四步反应才能实现， 而其后的四条路线中都是采用Mitsunobu反应优化完成，使得步骤缩短。另外A路线得到的 侧链再与母核（11?，55,65)-6--2-苯氧邻酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉 烯-3-羧酸，合环时还需要用到硅胶柱分离纯化，不适合工业生产，由此显见路线A不合用。 路线B、C采用叔丁氧羰基(Boc)为保护基，区别是保护与酯化的顺序不同，后续步骤大同小 异。相对A路线，B、C路线显得简化许多，但其前几步反应对实验温度要求苛刻（-20~-30 °C)，工业上相对不易实现，对环境影响也不好。特别是路线B中用到了剧毒试剂:氯甲酸乙 酯，还原酯基时采用的相转移催化剂：四正丁基溴化铵与硼氢化钠联用，价格昂贵，也并非 最佳。相对而言C比路线B略优。但路线B、C得到侧链后脱保护基过程中三氯化铝/苯甲醚脱 保护也需要用到树脂柱纯化，难以进行工业生产。路线D、E均采用对硝基苄氧羰基(PNZ)为 保护基。两条路线类似，区别也只是酯化和PNZ保护的顺序，后续甲磺酰化反应、硼氢化钠还 原、SN2、Mitsunobu基本一致，最终制得多尼培南侧链7D。或者前三步进行一锅法||反应，直 接制得4D，则整个侧链合成路线3步可得。三种方式均未用到剧毒试剂，实验条件也容易达 至IJ，文献报道收率较为理想，三条路线收率接近，都是不错的选择。但是在所有这些合成路线中，多尼培南侧链时生成二聚合物就是多尼培南侧链二 硫化物，为多尼培南侧链的主要杂质，经多批次检验发现，该杂质或多或少的存在于最终产 品多尼培南中，不利于多尼培南的纯化。
技术实现思路
本专利技术提供了一种多尼培南侧链二硫化物的制备及用途，优化多尼培南侧链二硫 化物合成工艺并将其用于多尼培南侧链含量测定时的杂质对照品。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为： -种多尼培南侧链二硫化物的制备方法，包括步骤如下： 1)将多尼培南侧链溶于有机溶剂，形成多尼培南侧链溶液；向所得多尼培南侧链 溶液中滴加浓度为30wt%甲醇钠-甲醇溶液，机械搅拌，室温反应1.5~2.0小时，得到淡黄 色澄清液，取样检测反应； 2)将三氯化铁溶于甲醇中，即得悬浊液，将所得悬浊液加入到步骤1)所得淡黄色 澄清液中，形成混合液； 3)向混合液中通入氧气，25~30°C恒温反应3~4小时，反应液呈红棕色本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多尼培南侧链二硫化物的制备方法，其特征在于，包括步骤如下：1)将多尼培南侧链溶于有机溶剂，形成多尼培南侧链溶液；向所得多尼培南侧链溶液中滴加浓度为30wt％甲醇钠‑甲醇溶液，机械搅拌，室温反应1.5～2.0小时，得到淡黄色澄清液，取样检测反应；2)将三氯化铁溶于甲醇中，即得悬浊液，将所得悬浊液加入到步骤1)所得淡黄色澄清液中，形成混合液；3)向混合液中通入氧气，25～30℃恒温反应3～4小时，反应液呈红棕色且澄清，检测反应结束，得反应液；4)过滤步骤3)中所得反应液中加入活性炭，室温脱色反应1h，过滤除去活性炭，得到淡黄的液体；5)将步骤4)所得液体升温至40～45℃，减压蒸馏，浓缩至浓稠状，加入乙酸乙酯，5～10℃搅拌1～1.5h，抽滤得到固体，鼓风干燥35～40℃，2～2.5h，得淡黄色固体，即为多尼培南侧链二硫化物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：胡浩鹏，张国凯，杨莹，韩文玲，
申请(专利权)人：河南海利华生物科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41