一种替比培南匹伏酯侧链的新的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种替比培南匹伏酯侧链新的合成方法，该方法采用的原料便宜易得、实验操作简捷、总收率较高、适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

：本专利技术涉及药物化学领域，具体来说，涉及一种替比培南匹伏酯(Tebipenem pivoxil)的侧链的新的合成方法。 
技术介绍
：替比培南匹伏酯(Tebipenem pivoxil)，化学名称为(4R，5S，6S)-(特戊酰氧)甲基-3-((1-(4，5-二氢噻唑啉-2-基)-吖丁啶-3-基巯基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环【3.2.0】庚烷-2-烯-2-羧酸酯，为口服培南类新型广谱抗生素，由日本惠氏立达公司研究开发，后于2002年3月转让给日本明治制药株式会社，2009年4月在日本厚生省获得批准，并于2009年8月26日在日本首次上市，商品名为Orapenem，临床适用症为儿童感染的肺炎，中耳炎和鼻窦炎等。同时该品已完成成人的II期临床实验，并取得相当好的实验结果，正在进行成人的III期临床实验。替比培南匹伏酯抗菌谱广，对大多数临床分离出的菌株均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌活性，而与其他注射类的培南类抗生素相比，替比培南匹伏酯也表现出相同或更好的抗菌效果。 替比培南匹伏酯是由替比培南匹伏酯侧链(化合物I，与培南类母核相接，然后经过一系列反应获得。替比培南匹伏酯侧链的合成是整个合成路线中的难点和重点。关于替比培南匹伏酯侧链的合成目前主要有以下几类方法： 方法一：Hayashi K etal，Heterocycles，2002，56(3)，433-442 该方法以烯丙胺(化合物1)为起始原料，先与溴素发生加成反应得到化合物2；化合物2接着在丁基锂存在下，发生关环反应得到化合物3；化合物3在硫代乙酸的作用下发生开环 反应得到化合物4；化合物4经盐酸水解得到化合物5；化合物5与2-甲硫基噻唑啉发生偶联反应得到化合物I，即替比培南匹伏酯的侧链。该路线存在的问题是中间体的分离需要采用柱色谱分离，而且反应过程中需要使用大量的丁基锂，该原料价格相对较高，操作也不方便，因此不适合工业化生产。 方法二：Isoda T etal，Chem Pharm Bull，2006，54(10)，1408-1411 方法三：Isoda T etal，Heterocycles，2006，68(9)，1821-1824 方法二和方法三都是由苄胺和环氧氯丙烷作为起始原料，经过一系列反应得到化合物12；方法二再用化合物12经过与2-甲硫基噻唑啉发生偶联反应，然后再经过双氧水氧化和三苯基磷还原两步反应得到化合物I；方法三是用化合物12与氯乙基异氰酸酯反应合成噻唑啉环得到化合物13，化合物13再与苄硫醇和甲醇钠反应，最后经过盐酸酸化得到化合物I。这两个方法反应步骤都比较长，总收率较低。 方法四：Abe.T etal，US 5534510 方法五：Abe.T etal，EP0632039 方法四和方法五都是以2-甲硫基噻唑啉和3-羟基-N-杂环丁烷盐酸盐(化合物14)为起始原料，经过偶联反应得到化合物15，所不同的是方法四直接由化合物15与硫代乙酸发生Mitsunobu反应得到化合物16，而方法五则是由化合物15与甲基磺酰氯反应得到化合物17，接着与硫代乙酸钾反应得到化合物16，最后经过碱水解和酸化得到化合物I。这两个方法虽然看似路线比较短，但是起始原料2-甲硫基噻唑啉和3-羟基-N-杂环丁烷盐酸盐(化合物14)价格都比较昂贵，因此不具备价格优势；如果自己制备，反应步骤比较长，而且在制备3-羟基-N-杂环丁烷盐酸盐时有步反应需要的氢气压力较高，一方面危险系数增大，另一方面一些工厂也不具备反应条件。 
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条成本低、原料易得、便于工业化的替比培南匹伏酯侧链的制备方法，具体反应方程式如下： 其合成方案，优选步骤如下： 反应瓶中加入乙醇和苯甲醛，搅拌下，加入氨水，搅拌15分钟后，滴加坏氧氯丙烷，控制温度低于40℃，滴加完毕，在35-40℃反应8小时，然后室温反应15小时，气相检测环氧氯丙烷几乎消失完全后，将反应液浓缩除去约1/3体积的乙醇，然后加入甲苯，搅拌下，控温35-40℃，滴加6N的盐酸，滴加完毕后，在该温度下继续搅拌反应6小时，反应结束后，分层，上层再用水洗，合并水层，浓缩至干，残余物加入无水乙醇继续浓缩，最后再加入甲苯浓缩除去含有的水，得到的残余物用乙醇和乙酸乙酯重结晶，得到白色固体，即化合物II；反应瓶中加入化合物II、Boc2O和甲醇，搅拌下，加入碳酸氢钠的水溶液，然后室温反应3小时，反应结束后，浓缩除去甲醇，残余物用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物加入石油醚冷冻结晶，过滤，滤饼再用石油醚洗涤，得到类白色固体，即化合物III；反应瓶中加入化合物III和二氯甲烷，搅拌下加入三乙 胺和二甲氨基吡啶，冷却至0-5℃，分批加入对甲苯磺酰氯，加料完毕后，恢复至室温反应5小时，反应结束后，过滤，滤液依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，最后二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物用甲醇重结晶，得到类白色固体，即化合物IV；反应瓶中加入化合物IV、硫代乙酸钾和N，N-二甲基甲酰胺，升温100℃，搅拌反应4小时，反应结束后，反应液倾入到冰水中，用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂萃取，有机层再用水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到棕色油状物，即化合物V粗品，不需进一步纯化，可直接进行下步反应；反应瓶中加入化合物V粗品和甲基叔丁基醚，冷却至5℃，搅拌，通入干燥的氯化氢反应至原料消失后，反应瓶中有白色固体析出，过滤，滤饼再用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得到的白色固体再用甲醇和丙酮混合溶剂重结晶，得到白色粉末，即化合物VI；反应瓶中加入化合物VI、碳酸氢钠和乙腈，回流反应过夜，过滤，滤液浓缩至干，得到浅黄色油状物，即化合物VII，无需进一步纯化，可直接下一步反应；反应瓶中加入乙醇胺、二硫化碳和氢氧化钾水溶液，100℃搅拌反应16小时，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层再用水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到无色固体，即化合物VIII；反应瓶中加入化合物VIII、溴乙烷、甲苯、苄基三乙基氯化铵和氢氧化钠水溶液，50℃反应3小时，反应结束后，冷却至室温，分层，水层再用甲苯萃取，合并甲苯层，干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物减压分馏，得到无色油状物，即化合物IX；反应瓶中加入化合物VII、化合物IX、无水碳酸钾和无水乙醇，回流反应过夜，过滤，浓缩滤液，残余物用乙酸乙酯溶解，接着用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物，即化合物X，无需进一步纯化，可直接投入下步反应；反应瓶中加入化合物X和甲醇，搅拌，冷却至5℃，加入甲醇钠，在该温度下搅拌反应1小时至原料消失，浓缩反应液至干，残余物加入二氯甲烷溶解，控温小于10℃，然后通入干燥的氯化氢气体至pH＝1，在该温度下继续搅拌30分钟，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，最后用甲醇和丙酮重结晶，得到白色固体，即化合物I。 其中所述的苯甲醛和坏氧氯丙烷的摩尔比优选为1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种替比培南匹伏酯侧链新的合成方法，其特征在于： 1)反应瓶中加入乙醇和苯甲醛，搅拌下，加入氨水，搅拌15分钟后，滴加环氧氯丙烷，控制温度低于40℃，滴加完毕，在35‑40℃反应8小时，然后室温反应15小时，气相检测环氧氯丙烷几乎消失完全后，将反应液浓缩除去约1/3体积的乙醇，然后加入甲苯，搅拌下，控温35‑40℃，滴加6N的盐酸，滴加完毕后，在该温度下继续搅拌反应6小时，反应结束后，分层，上层再用水洗，合并水层，浓缩至干，残余物加入无水乙醇继续浓缩，最后再加入甲苯浓缩除去含有的水，得到的残余物用乙醇和乙酸乙酯重结晶，得到白色固体，即化合物II2)反应瓶中加入化合物IIBoc2O和甲醇，搅拌下，加入碳酸氢钠的水溶液，然后室温反应3小时，反应结束后，浓缩除去甲醇，残余物用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物加入石油醚冷冻结晶，过滤，滤饼再用石油醚洗涤，得到类白色固体，即化合物III3)反应瓶中加入化合物III和二氯甲烷，搅拌下加入三乙胺和二甲氨基吡啶，冷却至0‑5℃，分批加入对甲苯磺酰氯，加料完毕后，恢复至室温反应5小时，反应结束后，过滤，滤液依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，最后二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物用甲醇重结晶，得到类白色固体，即化合物IV4)反应瓶中加入化合物IV硫代乙酸钾和N，N‑二甲基甲酰胺，升温100℃，搅拌反应4小时，反应结束后，反应液倾入到冰水中，用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂萃取，有机层再用水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到棕色油状物，即化合物V粗品，不需进一步纯化，可直接进行下步反应；5)反应瓶中加入化合物V粗品和甲基叔丁基醚，冷却至5℃，搅拌，通 入干燥的氯化氢反应至原料消失后，反应瓶中有白色固体析出，过滤，滤饼再用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得到的白色固体再用甲醇和丙酮混合溶剂重结晶，得到白色粉末，即化合物VI6)反应瓶中加入化合物VI碳酸氢钠和乙腈，回流反应过夜，过滤，滤液浓缩至干，得到浅黄色油状物，即化合物VII无需进一步纯化，可直接下一步反应；7)反应瓶中加入乙醇胺、二硫化碳和氢氧化钾水溶液，100℃搅拌反应16小时，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层再用水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到无色固体，即化合物VIII8)反应瓶中加入化合物VIII溴乙烷、甲苯、苄基三乙基氯化铵和氢氧化钠水溶液，50℃反应3小时，反应结束后，冷却至室温，分层，水层再用甲苯萃取，合并甲苯层，干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物减压分馏，得到无色油状物，即化合物IX9)反应瓶中加入化合物VII化合物IX无水碳酸钾和无水乙醇，回流反应过夜，过滤，浓缩滤液，残余物用乙酸乙酯溶解，接着用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物，即化合物X无需进一步纯化，可直接投入下步反应；10)反应瓶中加入化合物X和甲醇，搅拌，冷却至5℃，加入甲醇钠，在该温度下搅拌反应1小时至原料消失，浓缩反应液至干，残余物加入二氯甲烷溶解，控温 小于10℃，然后通入干燥的氯化氢气体至pH＝1，在该温度下继续搅拌30分钟，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，最后用甲醇和丙酮重结晶，得到白色固体，即化合物I...

【技术特征摘要】
1.一种替比培南匹伏酯侧链新的合成方法，其特征在于： 
1)反应瓶中加入乙醇和苯甲醛，搅拌下，加入氨水，搅拌15分钟后，滴加环氧氯丙烷，控制温度低于40℃，滴加完毕，在35-40℃反应8小时，然后室温反应15小时，气相检测环氧氯丙烷几乎消失完全后，将反应液浓缩除去约1/3体积的乙醇，然后加入甲苯，搅拌下，控温35-40℃，滴加6N的盐酸，滴加完毕后，在该温度下继续搅拌反应6小时，反应结束后，分层，上层再用水洗，合并水层，浓缩至干，残余物加入无水乙醇继续浓缩，最后再加入甲苯浓缩除去含有的水，得到的残余物用乙醇和乙酸乙酯重结晶，得到白色固体，即化合物II2)反应瓶中加入化合物IIBoc2O和甲醇，搅拌下，加入碳酸氢钠的水溶液，然后室温反应3小时，反应结束后，浓缩除去甲醇，残余物用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物加入石油醚冷冻结晶，过滤，滤饼再用石油醚洗涤，得到类白色固体，即化合物III3)反应瓶中加入化合物III和二氯甲烷，搅拌下加入三乙胺和二甲氨基吡啶，冷却至0-5℃，分批加入对甲苯磺酰氯，加料完毕后，恢复至室温反应5小时，反应结束后，过滤，滤液依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，最后二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物用甲醇重结晶，得到类白色固体，即化合物IV 4)反应瓶中加入化合物IV硫代乙酸钾和N，N-二甲基甲酰胺，升温100℃，搅拌反应4小时，反应结束后，反应液倾入到冰水中，用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂萃取，有机层再用水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到棕色油状物，即化合物V 粗品，不需进一步纯化，可直接进行下步反应； 
5)反应瓶中加入化合物V粗品和甲基叔丁基醚，冷却至5℃，搅拌，通 入干燥的氯化氢反应至原料消失后，反应瓶中有白色固体析出，过滤，滤饼再用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得到的白色固体再用甲醇和丙酮混合溶剂重结晶，得到白色粉末，即化合物VI6)反应瓶中加入化合物VI碳酸氢钠和乙腈，回流反应过夜，过滤，滤液浓缩至干，得到浅黄色油状物，即化合物VII无需进一步纯化，可直接下一步反应； 
7)反应瓶中加入乙醇胺、二硫化碳和氢氧化钾水溶液，100℃搅拌反应16小时，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层再用水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏峰，吴宗铨，葛二鹏，
申请(专利权)人：常州锐博生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32