一种具有式III的结构的化合物或其药学上可接受的加成盐，其用于恶性上皮肿瘤的治疗，尤其是用于延迟、预防或逆转前列腺癌的转移其中：X是NH或S；R1是H或(1C-4C)烷基；R2是(1C-4C)烷基、苯基或在环中具有一个或多个N-、O-或S-原子的单环芳族环，所述烷基、苯基或芳族环任选地被一个或多个选自(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、卤代(1C-4C)烷基、卤代(1C-4C)烷氧基、苯氧基、苯硫基、卤素或硝基的基团取代；R3和R4各自独立地是H、(1C-6C)烷基、(2C-6C)烯基、(2C-6C)炔基、氰基、(3C-6C)环烷基、苯基、在环中具有一个或多个N-、O-或S-原子的单环芳族环、在环中具有一个或多个N-、O-或S-原子的单环非芳族环，其中的每个任选地被羟基、(1C-4C)烷氧基、苯基、环烷基、哌啶基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、吡咯基、2H-吡咯基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、咪唑啉基、咪唑基、在环中具有一个或多个N-、O-或S-原子的单环芳族环取代，其中这些任选取代基中的每个还任选地被(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、卤代(1C-4C)烷基、卤代(1C-4C)烷氧基、卤素、硝基或形成环的(1C-2C)二氧基取代；或者R3和R4一起形成吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯啉基咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基吗啉基，其中的每个任选地被(1C-6C)烷基、苯基(1C-4C)烷基、苯基酮基(1C-4C)烷基取代；R5是H、Cl、F、Br、Me、NO2、叔丁基、OCF3、OCH3、CF3；R6是H、(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、卤代(1C-4C)烷基、卤代(1C-4C)烷氧基、硝基或卤素；R7是H、F、Cl、Br、Me、NO2、叔丁基、OCF3、OCH3、CF3。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】一种具有式III的结构的化合物或其药学上可接受的加成盐，其用于恶性上皮肿瘤的治疗，尤其是用于延迟、预防或逆转前列腺癌的转移其中：X是NH或S；R1是H或(1C-4C)烷基；R2是(1C-4C)烷基、苯基或在环中具有一个或多个N-、O-或S-原子的单环芳族环，所述烷基、苯基或芳族环任选地被一个或多个选自(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、卤代(1C-4C)烷基、卤代(1C-4C)烷氧基、苯氧基、苯硫基、卤素或硝基的基团取代；R3和R4各自独立地是H、(1C-6C)烷基、(2C-6C)烯基、(2C-6C)炔基、氰基、(3C-6C)环烷基、苯基、在环中具有一个或多个N-、O-或S-原子的单环芳族环、在环中具有一个或多个N-、O-或S-原子的单环非芳族环，其中的每个任选地被羟基、(1C-4C)烷氧基、苯基、环烷基、哌啶基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、吡咯基、2H-吡咯基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、咪唑啉基、咪唑基、在环中具有一个或多个N-、O-或S-原子的单环芳族环取代，其中这些任选取代基中的每个还任选地被(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、卤代(1C-4C)烷基、卤代(1C-4C)烷氧基、卤素、硝基或形成环的(1C-2C)二氧基取代；或者R3和R4一起形成吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯啉基咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基吗啉基，其中的每个任选地被(1C-6C)烷基、苯基(1C-4C)烷基、苯基酮基(1C-4C)烷基取代；R5是H、Cl、F、Br、Me、NO2、叔丁基、OCF3、OCH3、CF3；R6是H、(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷氧基、卤代(1C-4C)烷基、卤代(1C-4C)烷氧基、硝基或卤素；R7是H、F、Cl、Br、Me、NO2、叔丁基、OCF3、OCH3、CF3。【专利说明】具有治疗活性的氨基亚甲基吡唑啉酮
本专利技术属于恶性上皮肿瘤（carcinoma)的药物治疗领域，尤其是通过使用具有氨 基亚甲基吡唑啉酮核结构的化合物进行药物治疗。
技术介绍
恶性上皮肿瘤是源自于上皮组织的癌（cancer)，包含最危险类型的癌。胃、膀胱和 食管癌是上皮起源的恶性上皮肿瘤的实例。腺组织通常是上皮起源的，因此乳腺癌、前列腺 癌和胰腺癌也属于来自于上皮起源的癌症类。 如果恶性上皮肿瘤被早期诊断并且仍然位于局部，则该疾病可以通过手术、使用 或不使用（新）辅助疗法的放射治疗而治愈，并且存活机会高（>90% )。然而，在早期阶段， 癌可能缓慢生长并可能保持局部封闭许多年而不引起明显症状。在这方面，众所周知的是 前列腺癌。因此，这种类型的癌症在癌细胞已扩散到前列腺之外进入周围组织（局部扩散） 或最终通过血流或淋巴扩散迁移（转移）到身体的其它区域中之前，通常未被确诊。 上皮癌的渐进性生长和侵袭转移涉及多步骤过程。由于缺乏氧和其它必需营养 物，肿瘤可能通常不生长到超过特定尺寸。然而，肿瘤通过分泌诱导毛细血管生长至肿瘤中 以供应营养物的多种生长因子来诱导血管生长，允许肿瘤扩大。这种生理过程被称为血管 新生（angiogenesis)。血管新生在生长和发育中，例如在伤口愈合中是正常和重要的过程， 但也是肿瘤从小的无害细胞簇向恶性上皮肿瘤的肿瘤转变的基础步骤。肿瘤的扩散或转移 也需要血管新生。单个癌细胞可以从已建立的实体肿瘤脱离，进入血管并被运载到远处的 位置，在那里它们可以植入并开始生长继发肿瘤。这种向其它组织的扩散（转移）包括通过 间充质细胞侵袭身体的其它部分。癌细胞的侵袭和扩散由上皮-间质转变（EMT)决定。在 向其它组织扩散之前，上皮细胞向间充质细胞转变，被称为上皮-间质转变（EMT)。由此，初 始癌细胞获得间质、成纤维细胞样性质，并显示出减小的细胞间粘附和增加的移动性，使初 始癌细胞具有侵袭和转移性质。其中间质向上皮转变（MET)的逆转（reverse)过程，在其 它位置处产生新的继发肿瘤。当被诊断为其中癌细胞已扩散或转移的攻击形式的癌症时， 许多患者死亡。 重要的是通过提供能够干扰细胞转移的化合物，更特别的是能够逆转EMT或干扰 EMT过程的化合物，来提高药物治疗的效能。 可以获得恶性上皮肿瘤的一些治疗选项，但是它们有限地成功并且不提供永久治 愈。对于前列腺癌或乳腺癌内分泌疗法、也称为激素剥夺（hormone d印rivation)疗法来 说，已被长期当作控制赘生物（neoplasm)的主要抑制疗法。目的是限制身体的激素产生。 然而，目前的内分泌疗法不治愈前列腺癌或乳腺癌。此外，已清楚，变得对目前可用的内分 泌疗法无响应（有抗性）的癌细胞的扩张性生长是不可避免的。此外，已发现，在大多数晚 期癌症中，激素受体介导的信号传导途径仍然有活性，即使在极低的激素水平下也是如此。 在这个阶段，癌症不再可以用可利用的疗法进行治疗，并且通常导致发展成致死疾病。 证明具有改进的响应速率和长存活期的新的化疗药物，正在开发之中。一个实例 是多西紫杉醇（泰索帝（Taxotere))。不幸的是，化疗到达身体的所有部分而不仅仅是癌 细胞。已确定，这些疗法具有严重的副作用。患者将经历血细胞减少、恶心、呕吐、腹痛、腹 泻、脱发、阳痿、失禁和其它有害的症状。因此，副作用显著妨碍患者的生活品质。许多科 学家相信，这种治疗几乎不提供将来改进的空间，并且已接近其产品生命周期的末端。对 于对目前可用的内分泌疗法无响应的患者来说，多西紫杉醇是是目前的医疗标准。有鉴于 多西紫杉醇的有限的治愈潜力，并且还有鉴于对疾病的潜在病因的更好理解和改进的早期 诊断，对于阻止这种疾病的进展、治疗肿瘤和避免其转移的新的治疗策略，存在迫切需求。 在本专利技术中，发现了用于这些新的治疗策略的新化合物和这样的化合物的新用途，所述化 合物在具有4-(氨基亚甲基）-2-(2-苯并噻唑基）-2, 4-二氢-3H-吡唑-3-酮或4-(氨 基亚甲基）-2-(1H-苯并咪唑-2-基）-2, 4-二氢-3H-吡唑-3-酮核结构的化学物组中。 在Wu等（J.Med Chem(药物化学期刊），第55卷-2597-2605;2012)中，在列表中提出 了化合物2-(2-苯并噻唑基）-4-氨基]亚乙基]-2, 4-二 氢-5_(三氟甲基）-3H-吡唑-3-酮，其在所使用的用于抑制5-脂氧合酶的生物化学测 定法之一中，表现出一些弱的活性。所述活性在第二种测定法中未被证实，因此从这一信 息不能证明与任何治疗活性的推测性联系。在关于〇-连接和N-连接的聚糖糖基化的建 议的抑制剂的已发表文献中，提出了在这一化学物组内的两种化合物结构，即2-(2-苯并 噻唑基）-4-亚乙基]-2,4-二氢-5-苯基-3!1-吡唑-3-酮 和2-(2-苯并噻唑基）-2,4-二氢-4-)甲基]氨基]亚甲基]-5-苯 基-3H-吡唑-3-酮，但是没有指明合成方法。在这种背景下，讨论了这样的抑制剂的治疗 活性的可能性，但是这样的目的未被似乎合理地（plausibly)确认为用于任何治疗靶标的 模型。具有提到的核结构的化合物似乎也已通过多项筛选试验，其目的在于抗感染效果 (US 20030229065)、"寿命延长本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于恶性上皮肿瘤的治疗的化合物，其具有式III的结构，或其药学上可接受的加成盐，其中：X是NH或S；R1是H或(1C‑4C)烷基；R2是(1C‑4C)烷基、苯基或在环中具有一个或多个N‑、O‑或S‑原子的单环芳族环，所述烷基、苯基或芳族环任选地被一个或多个选自(1C‑4C)烷基、(1C‑4C)烷氧基、卤代(1C‑4C)烷基、卤代(1C‑4C)烷氧基、苯氧基、苯硫基、卤素或硝基的基团取代；R3和R4各自独立地是H、(1C‑6C)烷基、(2C‑6C)烯基、(2C‑6C)炔基、氰基、(3C‑6C)环烷基、苯基、在环中具有一个或多个N‑、O‑或S‑原子的单环芳族环、在环中具有一个或多个N‑、O‑或S‑原子的单环非芳族环，其中的每个任选地被羟基、(1C‑4C)烷氧基、苯基、环烷基、哌啶基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、吡咯基、2H‑吡咯基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、咪唑啉基、咪唑基、在环中具有一个或多个N‑、O‑或S‑原子的单环芳族环取代，其中这些任选的取代基中的每个还任选地被(1C‑4C)烷基、(1C‑4C)烷氧基、卤代(1C‑4C)烷基、卤代(1C‑4C)烷氧基、卤素、硝基或形成环的(1C‑2C)二氧基取代；或者R3和R4一起形成吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯啉基咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基吗啉基，其中的每个任选地被(1C‑6C)烷基、苯基(1C‑4C)烷基、苯基酮基(1C‑4C)烷基取代；R5是H、Cl、F、Br、Me、NO2、叔丁基、OCF3、OCH3、CF3；R6是H、(1C‑4C)烷基、(1C‑4C)烷氧基、卤代(1C‑4C)烷基、卤代(1C‑4C)烷氧基、硝基或卤素；R7是H、F、Cl、Br、Me、NO2、叔丁基、OCF3、OCH3、CF3。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：奥诺·霍伊万，雅各布斯·安东纽斯·沙尔肯，亨德里克·恩格尔贝尔特斯·维特尔，丹尼斯·帕特里克·彼得，彼得鲁斯·埃曼努埃尔·玛丽·马斯，约翰娜·海因里希·蒂胡伊斯，斯瑞克·德伦伯格，南达·伊丽莎白·施普伦科尔斯，邓少霞，
申请(专利权)人：特殊化合物服务有限公司，天主教大学基金会，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL
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