本发明专利技术提供式(I)化合物：
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】作为强效R0CK1和R0CK2抑制剂的苯基吡唑衍生物 专利
本专利技术涉及新颖的苯基吡唑衍生物、含有它们的组合物以及使用它们例如用于治 疗或预防与异常Rho激酶活性相关的病症的方法。 专利技术背景 Rho-激酶（ROCK)是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族的成员。ROCK以两种亚型（R0CK1 和R0CK2)存在（Ishizaki，T?等人，力J；，15:1885-1893 (1996))。ROCK已鉴别为RhoA 的效应器分子，其是在多种细胞信号传导途径中起关键作用的小GTP结合蛋白（G蛋白）。 ROCK和RhoA广泛表达于组织中。RhoA/ROCK信号传导途径参与多种细胞功能，诸如肌动 蛋白组织（actinorganization)、细胞粘附、细胞迀移和胞质分裂（Riento,K?等人，#at 你K. Ce以万ioZ，4:446-456 (2003))。其也直接参与调控平滑肌收缩（Somlyo，A.P.， yVatore，389:908-911 (1997))。在活化RhoA受体后，RhoA被活化，且相应地，其活化ROCK。 活化的ROCK磷酸化肌球蛋白轻链磷酸酯酶的肌球蛋白结合亚单位，从而抑制磷酸酯酶的 活性并导致收缩。脉管系统中的平滑肌收缩使血压升高，从而导致高血压。 文献中有大量证据证明Rho A/R0CK信号传导途径在由例如以下的若干血管活性 因子起始的信号转导中起重要作用：血管紧张素II (Yamakawa，T.等人，你oerteasio/?， 35:313-318 (2000))、尾加压素II (Sauzeau，V.等人，Circ.你^.，88:1102-1104 (2001))、内皮素-I (Tangkijvanich，P.等人，//ej〇afc^c^7,33:74-80(2001))、血清素 (Shimokawa，！!.，^/?. C/rc. J，64:1-12 (2000))、去甲肾上腺素（Martinez，M.C.等人， /%jW.，279:H1228-H1238 (2000))和血小板衍生生长因子（PDGF) (Kishi，H?等 人，SiocAe?.，128:719-722 (2000))。这些因子中许多与心血管疾病的发病机制相关。 文献中的其他研究（一些使用已知的ROCK抑制剂法舒地尔（Asano,T.等人， j&jO.TXer.，241:1033-1040 (1987))或Y-27632 (Uehata，M.等人，yfetore， 389:990-994 (1997)))进一步阐释ROCK与心血管疾病之间的关联。例如，已显示ROCK表 达和活性在自发性高血压大鼠中有所升高，从而表明其与这些动物中高血压的发生的关联 (Mukai，Y.等人，15:1062-1064 (2001))。显示ROCK抑制剂Y-27632 (Uehata， M.等人，可使三种大鼠高血压模型（包括自发性高血压大鼠模型、肾性高 血压大鼠模型和醋酸脱氧皮质酮盐型高血压大鼠模型（deoxycortisoneacetatesalt hypertensiveratmodel))中的血压显著降低，而对对照大鼠中的血压仅具有较小效应。 这增强ROCK与高血压之间的关联。 其他研究表明ROCK与动脉粥样硬化之间的关联。例如，ROCK的显性负性形式的 基因转移抑制猪股动脉中的球囊损伤后新生内膜的形成（Eto,Y.等人，办?. "eart ，278:H1744-H1750 (2000))。在类似模型中，ROCK抑制剂Y-27632 也 抑制大鼠中的新生内膜形成（Sawada，N.等人，101:2030-2033 (2000))。在猪 的IL-IP诱导的冠状动脉狭窄模型中，显示用ROCK抑制剂法舒地尔长期治疗渐进地减少 冠状动脉狭窄，以及促进冠状动脉收缩性重塑的消退（Shimokawa，H.等人，Cart/ioKasci/Jar Res.,51:169-177 (2001)) 〇 其他调查表明ROCK抑制剂可用于治疗其他心血管疾病。例如，在大鼠中风模 型中，显示法舒地尔减小梗塞面积和神经缺陷二者（Toshima，Y.，31:2245-2250 (2000))。显示ROCK抑制剂Y-27632改善Dahl盐敏感型大鼠的充血性心力衰竭模型中 的心室肥大、纤维变性和功能（Kobayashi，N.等人，Cart/ioKasci/JarTfe1?.，55:757_767 (2002))〇 其他动物或临床研究已暗示包括以下的其他疾病中的ROCK:冠状动脉血管痉 挛（Shimokawa，H.等人，Cart/ioKasc.Tfes.，43:1029-1039 (1999))、脑血管痉挛（Sato， M.等人，Circ.你^.，87:195-200 (2000))、缺血 / 再灌注损伤（Yada，T.等人， CoW.Cart/ioZ，45:599-607 (2005))、肺高血压（卩111〇1111〇切，￥.等人，战?(31^，91:391-392 (2005))、心绞痛（Shimokawa，H.等人，JCart/ioKasc. /3AgiTffigcoJ.，39:319-327 (2002))、 肾病（Satoh，S?等人，J. ，455:169-174 (2002))和勃起功能障碍 (Gonzalez-Cadavid，N.F?等人，」23:167-176 (2004))〇 在另一研究中，已证实RhoA/ROCK信号传导途径的抑制允许形成扰乱单核细 胞的产生性迀移的多个竞争性板状伪足（Worthylake，R.A.等人，价〇丄Oe?.， 278:13578-13584 (2003))。也已报导，Rho激酶的小分子抑制剂能够抑制体外MCP-I介导 的趋化性（11311^，11.，万/〇〇1^.#￡^〇￡皿，15:1022-1033 (2007))。由于免疫细胞迀移 依赖RhoA/ROCK信号传导途径，因此可预料抑制Rho激酶也应为诸如类风湿性关节炎、牛皮 癣和炎性肠病的疾病提供益处。 上述研究提供ROCK与心血管疾病（包括高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、中风、 心力衰竭、冠状动脉血管痉挛、脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤、肺高血压和心绞痛）以及 肾病和勃起功能障碍之间的关联的证据。鉴于已证实ROCK对平滑肌的效应，ROCK抑制 剂也可用于涉及平滑肌高反应性的其他疾病（包括哮喘和青光眼）中（Shimokawa，H.等 k，Arterioscler.Thromb.吻從.，25:1767-1775 (2005))。此外，已指不Rho-激 酶作为用于治疗各种其他疾病的药物靶标，包括气道发炎和高反应性（Henry，P.J.等人， /Wa?. TXer.，18:67-74 (2005))、癌症（Rattan，R.等人，JAfeyrosci.Tfes.， 83:243-255 (2006) ;L印ley，D.等人，,65:3788-3795 (2005))、纤维变性疾 病（Jiang，C.等人，/W.J； 5bi.，13:8293_83〇7 (2〇12) ;Zhou，L?等人，乂孤 ，34:468-475 (2011))，以及神经病本文档来自技高网...
【技术保护点】
根据式(I)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、药学上可接受的盐，其中：R1独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、被0‑3个Re取代的‑OC1‑4烷基和被0‑3个Re取代的C1‑4烷基；R2独立地选自H、‑(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、‑(CH2)rC(=O)Rb、‑(CH2)rNRaRa、‑(CH2)rC(=O)NRaRa、‑(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、(CH2)rCN、‑(CH2)rNRaC(=O)Rb、‑(CH2)rNRaC(=O)ORb、‑(CH2)rOC(=O)NRaRa、‑(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、‑(CH2)rC(=O)ORb、‑(CH2)rS(O)pNRaRa、‑(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、‑(CH2)rNRaS(O)pRc、被0‑3个Re取代的C1‑4烷基、被0‑3个Re取代的(CH2)r‑C3‑6碳环基和被0‑3个Re取代的‑(CH2)r‑杂环基；R3独立地选自H、‑(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、‑(CH2)rC(=O)Rb、‑(CH2)rNRaRa、‑(CH2)rC(=O)NRaRa、‑(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、(CH2)rCN、‑(CH2)rNRaC(=O)Rb、‑(CH2)rNRaC(=O)ORb、‑(CH2)rOC(=O)NRaRa、‑(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、‑(CH2)rC(=O)ORb、‑(CH2)rS(O)pNRaRa、‑(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、‑(CH2)rNRaS(O)pRc、被0‑3个Re取代的(CH2)r‑C3‑6碳环基和被0‑3个Re取代的‑(CH2)r‑杂环基；R4独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN、被0‑3个Re取代的OC1‑4烷基和被0‑3个Re取代的C1‑4烷基；R5独立地选自H和被0‑3个Re取代的C1‑4烷基；R6和R7独立地选自H、被0‑4个Re取代的C1‑4烷基、‑(CH2)rORb、‑(CH2)rS(O)pRc、‑(CH2)rC(=O)Rb、‑(CH2)rNRaRa、‑(CH2)rC(=O)NRaRa、‑(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、‑(CH2)rNRaC(=O)Rb、‑(CH2)rNRaC(=O)ORb、‑(CH2)rOC(=O)NRaRa、‑(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、‑(CH2)rC(=O)ORb、‑(CH2)rS(O)pNRaRa、‑(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、‑(CH2)rNRaS(O)pRc、被0‑3个Re取代的(CH2)r‑C3‑6碳环基和被0‑3个Re取代的‑(CH2)r‑杂环基；或者，R6和R7与其二者所连接的碳原子一起形成被0‑5个Re取代的环烷基；或者，两个邻近R6基团也可形成被0‑5个Re取代的环烷基；R8独立地选自碳环基和杂环基，其各自被0‑5个R9取代；R9独立地选自F、Cl、Br、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、硝基、‑(CHRd)rS(O)pRc、‑(CHRd)rS(O)pNRaRa、‑(CHRd)rNRaS(O)pRc、‑(CHRd)rORb、‑(CHRd)rCN、‑(CHRd)rNRaRa、‑(CHRd)rNRaC(=O)Rb、‑(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、‑(CHRd)rC(=O)ORb、‑(CHRd)rC(=O)Rb、‑(CHRd)r OC(=O)Rb、‑(CHRd)rC(=O)NRaRa、‑(CHRd)r‑环烷基、‑(CHRd)r‑杂环基、‑(CHRd)r‑芳基和‑(CHRd)r‑杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0‑4个Re取代；或者，两个邻近R9基团组合形成包含碳原子和1‑3个选自N、O和S(O)p的杂原子的碳环或杂环，其中碳环和杂环被0‑4个Re取代；Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0‑5个Re取代的C1‑6烷基、被0‑5个Re取代的C2‑6烯基、被0‑5个Re取代的C2‑6炔基、被0‑5个Re取代的‑(CH2)r‑C3‑10碳环基和被0‑5个Re取代的‑(CH2)r‑杂环基；或Ra和Ra与其二者所连接的氮原子一起形成被0‑5个Re取代的杂环；Rb在每次出现时独立地选自H、被0‑5个Re取代的C1‑6烷基、被0‑5个Re取代的C2‑6烯基、被0‑5个Re取代的C2‑6炔基、被0‑5个Re取代的‑(CH2)r‑C3‑10碳环基和被0‑5个Re取代的‑(CH2)r‑杂环基；Rc在每次出现时独立地选自被0‑5个Re取代的C1‑6烷基、被0‑5个Re取代的C2‑6烯基、被0‑5个Re取代的C2‑6炔基、C3‑6碳环基和杂环基；Rd在每次出现时独立地选自H和被0‑5个Re取代...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡子伦，陈丽芬，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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