5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物的制备方法，所述的化合物可用于治疗丙型肝炎病毒感染。

【技术实现步骤摘要】
5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物的制备方法本专利技术专利申请是国际申请号为PCT/US2008/059164，国际申请日为2008年4月2日，进入中国国家阶段的申请号为200880018225.2的专利技术专利申请的分案申请。专利
本专利技术涉及5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物及含可用于治疗丙型肝炎病毒感染的这类化合物的药物组合物。
技术介绍
丙型肝炎是世界各地的一个主要健康问题。世界卫生组织估计有一亿七千万人是丙型肝炎病毒(HCV)的慢性携带者，其中四百万携带者是在美国本土。在美国，HCV感染造成40％的慢性肝病且HCV疾病是肝脏移植的最常见原因。HCV感染导致慢性感染且约70％的感染人数将在肝脏发展成慢性组织变化(慢性肝炎)，10-40％有肝硬化的风险且估计4％有肝细胞癌的终生风险。CDC估计在美国每年有35,000个HCV感染的新病例且约一万人死亡是归因于HCV疾病。目前的看护标准是在成本约$31,000/年的聚乙二醇化干扰素/三氮唑核苷组合剂。这些药剂有难以给药的问题及副作用，其妨碍几乎半数经诊断的病人对其之使用。聚乙二醇化干扰素治疗是与造成类感冒症状、应激性、注意力无法集中、自杀构想及白血球减少相关。三氮唑核苷是与溶血性贫血及胎儿缺陷相关。对此标准疗法的整体反应很低，约三分之一的病人没有反应。在有反应的病人当中，大部分人完成6-12个月的医疗后在6个月内复发。因此，进入治疗的全部病人中，长期反应率只有约50％。目前疗法的抗-HCV药剂治疗之相当低的反应率及明显的副作用，结合慢性HCV感染的负面长期效应，导致对于改进医疗的持续性医学需求。治疗RNA病毒疾病例如HCV的抗病毒药剂很少，且如上所述经常伴随着多种副作用。许多刊物揭示NS5B抑制剂用于治疗丙型肝炎感染。见例如美国专利申请出版编号US2008/0031852(揭示[1,2-b]哒嗪酮化合物)；美国专利申请出版编号US2006/0189602(揭示某些哒嗪酮类)；美国专利申请出版编号US2006/0252785(揭示选择的杂环类)；及国际公开号WO03/059356、WO2002/098424及WO01/85172(各揭示特定种类的经取代的噻二嗪类)。虽然在某些情形下，现有药剂可以降低疾病症状，很少药剂可以有效抑制所述病毒的复制。RNA病毒疾病的重要性及流行率，包括但不限于丙型肝炎病毒的慢性感染，并结合目前抗病毒药剂的有限数量及效应，对于治疗这些疾病的新颖药剂产生强制且持续的需求。专利技术概述本专利技术揭示新颖的5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物及其药学上可接受的盐类，其可以在对其有需要的病人中用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染，包括将治疗或预防性有效量的5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物给药至病人。在一个广泛的方面，本专利技术涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中X是N或CR3，A是或环B是6-元芳基或杂环基，任选地被1-3个R1基团取代，其中R1是H、卤素、硝基、-CHR4-S(O)2R5、-C(S(O)2R5)＝CHR4-、-NR5R6、-NR4S(O)2R5或-NR4S(O)2NR5R6，其中R4、R5及R6独立地是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C(O)O-(C1-C6烷基)、芳基或杂环基，或R4与R5或R5与R6和其连接的原子组合形成5-或6-元杂环，R2是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C1-C6亚烷基(C3-C8环烷基)、-C1-C6亚烷基(芳基)、-C1-C6亚烷基(杂环基)、芳基或杂环基，R3是H、卤素或C1-C6烷基，Z是-(CR13R14)n-或O，n是1或2，R7及R8独立地是H或C1-C6烷基，R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16独立地是H、C1-C6烷基、羟基或卤素，其中在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16中提供的上述烷基、亚烷基、芳基、环烷基或杂环基各任选且独立地内1-3个选自下面的取代基取代：烷基氨基，氨基，芳基、环烷基、杂环基，C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中各可插入一或多个杂原子，羧基，氰基，卤素，羟基，氧代(keto)，硝基，-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)(C1-C6烷基氨基)、-C(O)(C1-C6二烷基氨基)、-C(O)2-(C1-C6烷基)、-C(O)2-(C3-C8环烷基)、-C(O)2-(芳基)、-C(O)2-(杂环基)、-C(O)2-(C1-C6亚烷基)芳基、-C(O)2-(C1-C6亚烷基)杂环基、-C(O)2-(C1-C6亚烷基)环烷基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C3-C8环烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C1-C6亚烷基)芳基、-C(O)(C1-C6亚烷基)杂环基及-C(O)(C1-C6亚烷基)环烷基，其中各上述任选的取代基还可以任选地被1-5个选自氨基、氰基、卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基及C1-C6羟基烷基的取代基取代，其中各烷基任选地被一或多个卤素取代基取代。在一个具体实施方案中，本专利技术涉及式I化合物其中环B是选自在另一个具体实施方案中，环B是其中R1是H、卤素、硝基、-CHR4-S(O)2R5、-C(S(O)2R5)＝CHR4-、-NR5R6、-NR4S(O)2R5或-NR4S(O)2NR5R6。在一个具体实施方案中，本专利技术涉及式I化合物其中R1是-NR4S(O)2R5，其中R4及R5独立地是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在另一个具体实施方案中，本专利技术涉及式I化合物其中R1选自在一个具体实施方案中，本专利技术涉及式I化合物其中R2选自在另一个具体实施方案中，本专利技术涉及式I化合物其中R2选自在另一个具体实施方案中，本专利技术涉及式I化合物其中R2选自在一个具体实施方案中，本专利技术涉及式I化合物其中R3选自氢或C1-C6烷基。在另一个具体实施方案中，本专利技术涉及式I化合物其中R3选自在一个具体实施方案中，本专利技术涉及式I化合物其中R7及R8是H。在一个具体实施方案中，本专利技术涉及式I化合物其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16独立地选自在另一个具体实施方案中，本专利技术涉及式I化合物其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16独立地选自在另一个具体实施方案中，本专利技术涉及式I化合物其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16是H或羟基。在又另一个具体实施方案中，本专利技术涉及式I化合物其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16是H。在一个具体实施方案中，n是1。在一个具体实施方案中，本专利技术涉及选自下面的化合物(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备下式5,6‑二氢‑1H‑吡啶‑2‑酮的方法:(i)包括(i)使下式三环化合物与(1S)‑(+)‑10‑樟脑磺酸在乙酸乙酯和乙醇的存在下反应:形成下式的樟脑磺酸盐:(ii)通过将4‑氟代苯甲醛加到步骤(i)中的樟脑磺酸盐化合物中来进行还原氨化反应，还原所得的亚胺，形成下式酯化合物:(iii)用下式乙酸化合物偶合步骤(ii)的酯化合物:形成下式的5,6‑二氢‑1H‑吡啶‑2‑酮化合物:(iv)使步骤(iii)的5,6‑二氢‑1H‑吡啶‑2‑酮化合物环化形成下式的5,6‑二氢‑1H‑吡啶‑2‑酮化合物:

【技术特征摘要】
2007.04.03 US 60/907,4781.一种制备下式5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮的方法，包括(i)使下式三环化合物与(1S)-(+)-10-樟脑磺酸在乙酸乙酯和乙醇的存在下反应:形成下式的樟脑磺酸盐:(ii)通过将4-氟代苯甲醛加到步骤(i)得到的樟脑磺酸盐化合物中来进行还原氨化反应，还原所得的亚胺，形成下式酯化合物:(iii)用下式乙酸化合物偶合步骤(ii)的酯化合物:形成下式取代的双环〔2.2.1〕庚-2-羧酸乙酯:(iv)使步骤(iii)得到的取代的双环〔2.2.1〕庚-2-羧酸乙酯环化形成下式的5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物:2.一种制备下式5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮的方法，包括：(a)使下式的三环化合物与盐酸水溶液在25℃下反应12小时，打开所述三环化合物的氮杂环丁酮环:形成下式双环化合物:(b)在-10℃的无水乙醇中加入亚硫酰氯及步骤(a)得到的双环化合物，将混合物在0℃搅拌1小时，在25℃搅拌4小时，并在回流下加热0.5小时，形成下式的酯化合物:(c)使饱和的碳酸氢钠水溶液与步骤(b)得到的酯化合物的盐酸盐混合，混合物在25℃搅拌0.5小时以形成相应的酯化合物，然后溶于乙酸乙酯的溶液中，加入(1S)-(+)-10-樟...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·V·特兰，F·卢布山姆，D·E·墨菲，P·德拉戈维奇，Y·周，L·陈，D·库塞拉，F·布拉特，M·维埃特豪斯，
申请(专利权)人：安那迪斯药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US