【技术实现步骤摘要】
：本专利技术涉及药物化学领域，具体来说，涉及一种吡啶-3-磺酰氯的新的合成方法。
技术介绍
0、
技术介绍
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1、吡啶-3-磺酰氯结构式为：
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3、吡啶-3-磺酰氯是一种重要的医药中间体，它广范应用于药物的合成，其中最主要用于tak-438的制备。
4、关于吡啶-3-磺酰氯的合成，目前主要通过以下路线合成：
5、路线一：可参考cn201810991672.1的方法：
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7、此路线因用到硫氢化钠或硫氢化钾等，虽然成本较低，但工业生产过程中，巯基化合物气味较重，且第二步需要通氯气，安全风险较大，以上因素均不利于工业化生产。
8、路线二：journal of the american chemical society,1992,vol.114,#12,p.4889-4898
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10、此路线第一步用到硫酸或氯磺酸生成吡啶-3-磺酸，第二步用三氯化磷等氯化。此路线首先第一步生成吡啶-3-磺酸时，也会有少量定位到2位或4位，不易分离；其次污染很大，产生很多废酸水，再次，用到浓硫酸或三氯氧磷等较危险的化学品，安全风险也比较大。
11、路线三：organic process research and development,2009,vol.13,#5,p.875–879；cn106432067等
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13、此方法为重氮化反应，中间生成的氯代重氯盐不稳定，副反应较多，因产品吡啶
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高、绿色环保的一种吡啶-3-磺酰氯的制备方法，主要是对重氮化路线的改进，具体反应方程式如下：
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3、其合成方案，优选步骤如下：
4、第一步：反应釜中加入3-氨基吡啶，6～10mol/l的稀盐酸，冷至0～5℃，滴加亚硝酸钠水溶液，控温0～5℃，然后滴加氟硼酸钠水溶液，控温0～5℃，滴完后在0～5℃下，搅拌30～60分钟，抽滤，滤饼用6～10mol/l的稀盐酸淋洗1次，干燥待用。
5、第二步：氯化亚砜滴加到水，然后降温至0～5℃左右，滴完后，加入氯化亚铜，把上一步制备的氟硼酸重氮盐分批加至上述溶液中，控温0～5℃，然后相同温度过夜反应，反应完后，二氯甲烷萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗1次，再用水洗一次，最后用饱和食盐水洗1次，然后再用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩除去二氯甲烷，即得纯品。
6、其中所述的氟硼酸钠，也可用40％氟硼酸水溶液代替。其中第一步所述的3-氨基吡啶、亚硝酸钠、氟硼酸钠或40％氟硼酸、稀盐酸的摩尔比为1:(1.0～1.2):(1.0～1.3):(3～4)；第二步所述的氟硼酸重氮盐、氯化亚砜、氯化亚铜的摩尔比为1:(2～2.2):(0.005～0.01).其中所述第一步及第二步反应温度均控制在0～5℃。
7、本专利技术与现有技术相比，其优势在于：
8、1.相对于传统盐酸重氮盐或硫酸氢重氮盐,3-吡啶氟硼酸重氮盐性质更稳定,甚至可以分离出固体纯品,这样就使得下一步反应时,减少副反应的发生.这就使得第二步反应后,直接萃取,然后洗去萃出的少量氯化亚砜等物质后,直接浓缩,即可得到98％以上的产品纯品.这是传统重氮化反应无法做到的.而且其使用的原料便宜易得，分离简便，操作简单，便于工业化生产；
9、2.第一步反应完后抽滤的滤液,还可补加盐酸后,再次投入下一批的反应中,这样就可大幅降低酸废水的量,降低污水处理成本.而传统重氮化反应中,重氮盐因水溶性很好,只能直接把重氮盐反应液直接投入下一步反应中,这样就使得酸水无法回收再利用.
10、3.反应中使用到的碳酸氢钠水溶液、萃洗用水、饱和氯化钠水溶液、无水硫酸钠等均可通过补加相应的无机盐来重复使用；而且萃取用的二氯甲烷也可多次重复使用。这就减少了原料成本及废弃物处理成本。
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1.一种吡啶-3-磺酰氯的合成方法，其特征在于，所述吡啶-3-磺酰氯是以3-氨基吡啶为起始原料，经过氟硼酸重氮化反应制得：
2.如权利要求1所述的吡啶-3-磺酰氯的制备方法，其特征在于，所述酸性溶液为6～10mol/L的稀盐酸。
3.如权利要求1所述的吡啶-3-磺酰氯的制备方法，其特征在于，所述亚硝酸钠水溶液和所述氟硼酸钠水溶液，以及所述化合物A的摩尔比为1.05～1.1:1.1～1.3:1。
4.如权利要求1所述的吡啶-3-磺酰氯的制备方法，其特征在于，所述重氮化反应的反应温度小于等于10℃。
5.如权利要求1所述的吡啶-3-磺酰氯的制备方法，其特征在于，所述化合物B，即氟硼酸重氮盐经酰氯化反应得到所述化合物C，即吡啶-3-磺酰氯。
6.如权利要求1所述的吡啶-3-磺酰氯的制备方法，其特征在于，所述式II结构的氟硼酸重氮盐与包含催化剂的氯化亚砜溶液，进行所述酰氯化反应，生成所述化合物C，即吡啶-3-磺酰氯。
7.如权利要求1所述的吡啶-3-磺酰氯的制备方法，其特征在于，所述催化剂为氯化亚铜或氯化铜。
【技术特征摘要】
1.一种吡啶-3-磺酰氯的合成方法，其特征在于，所述吡啶-3-磺酰氯是以3-氨基吡啶为起始原料，经过氟硼酸重氮化反应制得：
2.如权利要求1所述的吡啶-3-磺酰氯的制备方法，其特征在于，所述酸性溶液为6～10mol/l的稀盐酸。
3.如权利要求1所述的吡啶-3-磺酰氯的制备方法，其特征在于，所述亚硝酸钠水溶液和所述氟硼酸钠水溶液，以及所述化合物a的摩尔比为1.05～1.1:1.1～1.3:1。
4.如权利要求1所述的吡啶-3-磺酰氯的制备方法，其特征在于...
【专利技术属性】
技术研发人员：魏峰，葛二鹏，
申请(专利权)人：常州锐博生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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