【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及包含用于将抗体靶向配体连接至细胞杀伤部分(诸如药物)的连接基团的缀合物、制备此类缀合物的方法以及使用此类缀合物将细胞杀伤部分递送至所选择的细胞或组织，例如用于治疗或抑制癌症的方法。描述许多抗体-药物缀合物(adc)已经被开发用于医学用途。参见，例如，nejadmoghaddam,m.等人，“antibody-drug conjugates:possibilities andchallenges”,avicenna j med biotech 11(1),3-23(2019)。adc中的抗体起到靶向剂的作用以将药物递送至所选择的细胞或组织，诸如癌细胞或肿瘤。在美国，美国食品药品监督管理局(fda)已经批准了几种adc制剂，包括奥加伊妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)(商品名besponsa)、吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)(商品名mylotarg)、维布妥昔单抗(brentuximab vedotin)(商品名adcetris)和恩美曲妥珠单抗(ado-trastuzumabemtansine)(商品名kadcyla)。美国专利10,155,821公开了adc，其中抗肿瘤化合物经由接头与抗her2抗体缀合。还参见美国专利公布2020/0385486和2019/0077880。德曲妥珠单抗(trastuzumabderuxtecan)是adc的一个示例，其中抗her2抗体(曲妥珠单抗(trastuzumab))经由可裂解的马来酰亚胺四肽接头附接到抗肿瘤化合物(德鲁替康(deruxtecan))
技术介绍
技术实现思路
1、一些实施方案提供式(i)的免疫缀合物，该免疫缀合物包含抗体或抗原结合片段(ab)和药物部分(d)以及将ab连接至d的接头。在一个实施方案中，式(i)的免疫缀合物包含式(ii)的药物部分。
2、一个实施方案提供具有式(i)的免疫缀合物，
3、ab-[s-l1-l2-l3-l4-l5-l6-l7-d]n
4、(i)
5、其中：
6、ab为抗体或抗原结合片段；
7、l1为
8、l2为不存在、或
9、z1和z2各自独立地为氢、卤素、no2、-o-(c1-c6烷基)或c1-c6烷基；
10、l3为-(ch2)n1-c(＝o)-或-(ch2ch2o)n1-(ch2)n1c(＝o)-；
11、n1独立地为0至12的整数；
12、l4为四肽残基；
13、l5为不存在或-[nh(ch2)n2]n3-；
14、n2为0至6的整数；
15、n3为0至2的整数；
16、l6为不存在或
17、
18、l7为不存在、
19、d为药物部分；并且
20、n为1至10的整数。
21、在一个实施方案中，式(i)中的d为具有以下结构的式(ii)的药物部分：
22、
23、其中：
24、r1和r2各自独立地选自由氢、卤素、-cn、-or5、-nr5r6、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6卤代烷基、取代或未取代的-o-(c1-c6烷基)、取代或未取代的-o-(c1-c6卤代烷基)、-[(cy2)po(cy2)q]tcy3或者取代或未取代的-o-(cr5r6)m-o-组成的组，使得r1和r2合在一起形成环；
25、r3为氢或者取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6卤代烷基或-[(cy2)po(cy2)q]tcy3；
26、r4为氢、取代或未取代的-(c1-c6烷基)-x2、取代或未取代的-(c1-c6卤代烷基)-x2、取代或未取代的-(c1-c6烯基)-x2、取代或未取代的-(c1-c6卤代烯基)-x2、取代或未取代的-(c1-c6炔基)-x2或者取代或未取代的-(c1-c6卤代炔基)-x2；
27、x1为-o-、-s(on6)-、-nh-、-o-(c＝o)-、-nh-(c＝o)-、-nh-(c＝o)-o-、-nh-(c＝o)-nh-或-nh-s(on6)-；
28、x2为-or9、-sr9或-nhr9；
29、r5和r6各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6卤代烷基或-[(cy2)po(cy2)q]tcy3；
30、m为1或2；
31、n4和n5各自独立地为0、1或2，条件是n4和n5均不为0；
32、n6为0、1或2；
33、每个y独立地为h或卤素；
34、每个p独立地为1、2、3、4、5或6；
35、每个q独立地为0、1、2、3、4、5或6；
36、每个t独立地为1、2、3、4、5或6；
37、r7为h、-cor8、-co2r8、-(co)-nhr8、l4、l5、l6或l7；
38、r8为取代或未取代的c1-c6烷基-x3、取代或未取代的c1-c6卤代烷基-x3、或-[(cy2)po(cy2)q]tcy2-x3；
39、r9为h、-cor8、-co2r8、-(co)-nhr8、l4、l5、l6或l7，条件是恰好r7和r9中的一者为l4、l5、l6或l7；并且
40、每个x3独立地为-h、-oh、-sh或-nh2。
41、一个实施方案提供式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
42、
43、其中：
44、r1和r2各自独立地选自由氢、卤素、-cn、-or5、-nr5r6、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6卤代烷基、取代或未取代的-o-(c1-c6烷基)、取代或未取代的-o-(c1-c6卤代烷基)、-[(cy2)po(cy2)q]tcy3、或者取代或未取代的-o-(cr5r6)m-o-组成的组，使得r1和r2合在一起形成环；
45、r3为氢或者取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6卤代烷基、或-[(cy2)po(cy2)q]tcy3；
46、r4为氢、取代或未取代的-(c1-c6烷基)-x2、取代或未取代的-(c1-c6卤代烷基)-x2、取代或未取代的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有式(I)的免疫缀合物，
2.根据权利要求1所述的免疫缀合物，其中L2为不存在。
3.根据权利要求1所述的免疫缀合物，其中L2为
4.根据权利要求1所述的免疫缀合物，其中L2为
5.根据权利要求1至4中任一项所述的免疫缀合物，其中Z1和Z2中的至少一者为氢。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的免疫缀合物，其中Z1和Z2中的至少一者为卤素。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的免疫缀合物，其中Z1和Z2中的至少一者为NO2。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的免疫缀合物，其中Z1和Z2中的至少一者为-O-(C1-C6烷基)。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的免疫缀合物，其中Z1和Z2中的至少一者为C1-C6烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中L3为-(CH2)n1-C(＝O)-。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中L3为-(CH2CH2O)n1-(CH2)n1C(＝O)-。
12.根据权利
13.根据权利要求1至11中任一项所述的免疫缀合物，其中L5为不存在。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的免疫缀合物，其中L5为-[NH(CH2)n2]n3-。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的免疫缀合物，其中L6为不存在。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的免疫缀合物，其中L6为
17.根据权利要求1至16中任一项所述的免疫缀合物，其中L7为不存在。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的免疫缀合物，其中L7为
19.根据权利要求1至16中任一项所述的免疫缀合物，其中L7为
20.根据权利要求1至16中任一项所述的免疫缀合物，其中L7为
21.根据权利要求1至20中任一项所述的免疫缀合物，其中D为具有以下结构的式(II)的药物部分：
22.根据权利要求21所述的免疫缀合物，其中所述药物部分为依沙替康。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的免疫缀合物，其中Ab特异性地结合至人受体酪氨酸激酶，如孤儿受体1(ROR1)。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的免疫缀合物，其中Ab结合至癌细胞表面。
25.根据权利要求1所述的免疫缀合物，其中式(I)选自
26.一种式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
27.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一者为氢。
28.根据权利要求26或27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一者为卤素。
29.根据权利要求26至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一者为取代或未取代的C1-C6烷基。
30.根据权利要求26至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一者为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。
31.根据权利要求26至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一者为取代或未取代的-O-(C1-C6烷基)。
32.根据权利要求26至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2为取代或未取代的-O-(CR5R6)m-O-，使得R1和R2合在一起形成环。
33.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自由氢、氟、甲氧基、甲基、二氟甲基和-O-(CH2)-O-组成的组，使得R1和R2合在一起形成环。
34.根据权利要求26至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢。
35.根据权利要求26至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为取代或未取代的C1-C6烷基。
36.根据权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为甲基。
37.根据权利要求26至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢。
38.根据权利要求26至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为取代或未取代的-(C1-C6烷基)-X2。
39.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述-(C1-C6烷基)-X2为支链的。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种具有式(i)的免疫缀合物，
2.根据权利要求1所述的免疫缀合物，其中l2为不存在。
3.根据权利要求1所述的免疫缀合物，其中l2为
4.根据权利要求1所述的免疫缀合物，其中l2为
5.根据权利要求1至4中任一项所述的免疫缀合物，其中z1和z2中的至少一者为氢。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的免疫缀合物，其中z1和z2中的至少一者为卤素。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的免疫缀合物，其中z1和z2中的至少一者为no2。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的免疫缀合物，其中z1和z2中的至少一者为-o-(c1-c6烷基)。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的免疫缀合物，其中z1和z2中的至少一者为c1-c6烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中l3为-(ch2)n1-c(＝o)-。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中l3为-(ch2ch2o)n1-(ch2)n1c(＝o)-。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的免疫缀合物，其中l4为gly-gly-phe-gly(ggfg)。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的免疫缀合物，其中l5为不存在。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的免疫缀合物，其中l5为-[nh(ch2)n2]n3-。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的免疫缀合物，其中l6为不存在。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的免疫缀合物，其中l6为
17.根据权利要求1至16中任一项所述的免疫缀合物，其中l7为不存在。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的免疫缀合物，其中l7为
19.根据权利要求1至16中任一项所述的免疫缀合物，其中l7为
20.根据权利要求1至16中任一项所述的免疫缀合物，其中l7为
21.根据权利要求1至20中任一项所述的免疫缀合物，其中d为具有以下结构的式(ii)的药物部分：
22.根据权利要求21所述的免疫缀合物，其中所述药物部分为依沙替康。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的免疫缀合物，其中ab特异性地结合至人受体酪氨酸激酶，如孤儿受体1(ror1)。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的免疫缀合物，其中ab结合至癌细胞表面。
25.根据权利要求1所述的免疫缀合物，其中式(i)选自
26.一种式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
27.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1和r2中的至少一者为氢。
28.根据权利要求26或27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1和r2中的至少一者为卤素。
29.根据权利要求26至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1和r2中的至少一者为取代或未取代的c1-c6烷基。
30.根据权利要求26至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1和r2中的至少一者为取代或未取代的c1-c6卤代烷基。
31.根据权利要求26至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1和r2中的至少一者为取代或未取代的-o-(c1-c6烷基)。
32.根据权利要求26至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1和r2为取代或未取代的-o-(cr5r6)m-o-，使得r1和r2合在一起形成环。
33.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1和r2各自独立地选自由氢、氟、甲氧基、甲基、二氟甲基和-o-(ch2)-o-组成的组，使得r1和r2合在一起形成环。
34.根据权利要求26至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为氢。
35.根据权利要求26至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为取代或未取代的c1-c6烷基。
36.根据权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为甲基。
37.根据权利要求26至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4为氢。
38.根据权利要求26至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4为取代或未取代的-(c1-c6烷基)-x2。
39.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述-(c1-c6烷基)-x2为支链的。
40.根据权利要求38或39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4为未取代的-(c1-c6烷基)-x2。
41.根据权利要求26至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x1为-o-。
42.根据权利要求26至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x1为-nh-。
43.根据权利要求26至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x1为-nh-(c＝o)-。
44.根据权利要求26至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x2为-oh。
45.根据权利要求26至44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(iv)的化合物由式(iva)表示：
46.根据权利要求26至44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(iv)的化合物由式(ivb)表示：
47.根据权利要求26至44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(iv)的化合物由式(ivc)表示：
48.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(iv)的化合物为
49.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至25中任一项所述的免疫缀合物、根据权利要求26至48中任一项所述的化合物或其药学上有活性的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。
50.一种用于治疗癌症或肿瘤的方法，所述方法包括向患有所述癌症或所述肿瘤的受试者施用有效量的根据权利要求1至25中任一项所述的免疫缀合物、根据权利要求26至48中任一项所述的化合物或其药学上有活性的盐或根据权利要求49所述的药物组合物。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述癌症或所述肿瘤选自肺癌、尿路上皮癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、胃肠道间质瘤、宫颈癌、食管癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤或肉瘤。
52.有效量的根据权利要求1至25中任一项所述的免疫缀合物、根据权利要求26至48中任一项所述的化合物或其药学上有活性的盐或根据权利要求49所述的药物组合物在制造用于治疗癌症或肿瘤的药剂中的用途。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述癌症或所述肿瘤选自肺癌、尿路上皮癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、胃肠道间质瘤、宫颈癌、食管癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤或肉瘤。
54.一种具有式(iii)的缀合物，
55.根据权利要求54所述的缀合物，其中l2为不存在。
56.根据权利要求54所述的缀合物，其中l2为
57.根据权利要求54所述的缀合物，其中l2为
58.根据权利要求54至57中任一项所述的缀合物，其中z1和z2中的至少一者为氢。
59.根据权利要求54至57中任一项所述的缀合物，其中z1和z2中的至少一者为卤素。
60.根据权利要求54至57中任一项所述的缀合物，其中z1和z2中的至少一者为no2。
61.根据权利要求54至57中任一项所述的缀合物，其中z1和z2中的至少一者为-o-(c1-c6烷基)。
62.根据权利要求54至57中任一项所述的缀合物，其中z1和z2中的至少一者为c1-c6烷基。
63.根据权利要求54至62中任一项所述的缀合物，其中l3为-(ch2)n1-c(＝o)-。
64.根据权利要求54至62中任一项所述的缀合物，其中l3为-(ch2ch2o)n1-(ch2)n1c(＝o)-。
65.根据权利要求54至64中任一项所述的缀合物，其中l4为gly-gly-phe-gly(ggfg)。
66.根据权利要求54至65中任一项所述的缀合物，其中l5为不存在。
67.根据权利要求54至6...
【专利技术属性】
技术研发人员：韩晓军，苏维·图拉·马留卡·奥尔，凯文·杜安·邦克，黄琴华，金伯利·费舍尔，
申请(专利权)人：芝诺管理公司，
类型：发明
国别省市：
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