【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学，尤其涉及一种大麻二酚的制备方法及其应用。
技术介绍
1、大麻二酚(cannabidiol，cbd)是一种工业大麻植株中含有的主要非精神活性成分，具有多重药理活性。2018年由美国fda批准上市的抗癫痫药物epidiolex是由99.80％纯度的cbd原料制作而成，已用于治疗儿童lennox-gastaut综合征并受到广泛认可。此外，cbd已被临床认知的其他药效有：抗神经系统退行性疾病、抗癫痫、抗炎症、抗肿瘤、抗疼痛及对新冠肺炎covid-19症状有缓解及预防作用。由于医药应用领域广泛，未来cbd临床应用具有巨大需求，目前全球有超过10项cbd有关的临床测试在进行。
2、国内外市场cbd原料药主要来源于大麻植株中提取获得。由于国内大麻植株中cbd含量较低的先天劣势，在我国内cbd萃取技术仍存在提取效率低、产品纯度低、收率低等问题。同时，由于cbd与大麻中精神活性成分四氢大麻二酚(tetrahydrocannabinol，thc)具有分子相似性，在工业大麻中萃取的cbd在加工过程当中往往会产生不同程度含量的thc。现国内对cbd原料药中thc的监管条件是允许低于0.3％的含量，而国际上一些较发达地区对thc的含量更为严格，例如日本、瑞典等地区都不允许有任何thc含量的cbd进入市场。
3、已报道合成cbd工艺技术多通过薄荷二烯醇或蒈烯环氧等作为起始原料与橄榄醇在路易斯酸(如zncl2,bf3·et2o,p-tsoh)催化作用下合成cbd。[eur j org chem 2021,128
4、此外，近年有报道使用其他起始原料合成cbd的技术路线，多涉及酚羟基基团的保护和去保护步骤，或通过偶联反应引入戊基侧链。[2021 cn113603568a；2020cn112047815a；2020 cn112062697a；j org chem 2020,85(4),2704；wo2020232545a1；2021cn112592260a；wo2021046640a1]相对于以上合成技术，这些报道中的起始原料在市场上稀缺、合成途径较长且反应条件苛刻，较难实现规模化生产。
5、总之，现有的制备cbd的方法，会产生四氢大麻二酚副产物、异常大麻二酚(ab-cbd)副产物和二聚体副产物，收率低、选择性差、原料稀缺条件苛刻，不适于批量化大规模生产。
技术实现思路
1、为解决上述问题，本专利技术提供一种大麻二酚的制备方法，包括：
2、以异薄荷二烯醇衍生物与卤代橄榄醇为起始原料，通过两步反应获得大麻二酚，分别为：
3、第一反应，对所述起始原料通过催化剂进行催化反应得中间体化合物：卤代大麻二酚；
4、第二反应，所述中间体化合物在碱性条件下进行还原反应，脱去苯环上的卤代基团，得到终产品化合物：大麻二酚。
5、优选地，所述起始原料中，所述异薄荷二烯醇衍生物的化学通式为：
6、所述卤代橄榄醇的化学通式为：
7、所述中间体化合物，卤代大麻二酚的化学通式为：
8、
9、所述大麻二酚化学通式为
10、其中，所述异薄荷二烯醇衍生物的化学通式中，r为氢、甲基、乙基、环丙甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯丙酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基和甲苯磺酰基中的一种；
11、所述卤代橄榄醇和所述中间体化合物卤代大麻二酚的化学通式中，x均为卤素取代基；
12、优选地，所述卤素取代基包括氟基、氯基、溴基或碘基中的一种。
13、优选地，所述异薄荷二烯醇衍生物、所述卤代橄榄醇和大麻二酚均具有两个手性中心，所述手性中心的构型为r构型或s构型。
14、优选地，在所述异薄荷二烯醇衍生物6位的所述手性中心具有手性时，经所述第一反应和所述第二反应分别得到的所述中间体化合物和所述终产品化合物的1、6位的构型相同，且区别于所述异薄荷二烯醇衍生物6位的构型。
15、优选地，在所述异薄荷二烯醇衍生物6位的所述手性中心的构型为s构型时，经过所述第一反应，得到具有立体选择性的(1,6)-反式的所述中间体化合物，(1r,6r)-卤代大麻二酚；并且，(1r,6r)-卤代大麻二酚经所述第二反应，得到(1r,6r)-大麻二酚。
16、优选地，在所述异薄荷二烯醇衍生物6位的所述手性中心的构型为r构型时，经过所述第一反应，得到具有立体选择性的(1,6)-顺式的所述中间体化合物，(1s,6s)-卤代大麻二酚；并且，(1s,6s)-卤代大麻二酚经所述第二反应，得到(1s,6s)-大麻二酚。
17、优选地，所述异薄荷二烯醇衍生物和所述卤代橄榄醇的投料摩尔比为(0.5-2):1；
18、所述催化剂与所述异薄荷二烯醇衍生物或所述卤代橄榄醇的投料摩尔比为(0.01-1):1；
19、优选地，所述异薄荷二烯醇衍生物和所述卤代橄榄醇的投料摩尔比为(0.8-1.5):1；
20、优选地，所述催化剂与所述异薄荷二烯醇衍生物或所述卤代橄榄醇的投料摩尔比为(0.03-0.5):1。
21、优选地，所述催化剂选自路易斯酸、质子酸、酸酐、硅酯和硅烷中的一种或多种；
22、所述第一反应中，所采用的溶剂选自正己烷、正庚烷、正戊烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、正己烷、环己烷、乙苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈和叔丁基甲醚中的一种或多种；
23、优选地，所述催化剂选自p-tsoh、甲酸、乙酸、丁酸、草酸、磷酸、硫酸、苯甲酸、alcl3、sncl4、zncl2、fecl3、albr3、bf3·et2o、bf3·2ch3cooh、bf3·ch3oh、bf3·thf、ch3so3h、异丙醇铝或三氟甲磺酸金属类催化剂；
24、其中，所述三氟甲磺酸金属类催化剂选自zn(cf3so3)2、sc(cf3so3)3、cu(cf3so3)2、sn(cf3so3)2、yb(cf3so3)3、in(cf3so3)3或agcf3so3；
25、优选地，所述第一反应中的反应温度范围是-60℃-75℃；所述第一反应的反应时间为1-72小时；
26、优选本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种大麻二酚的制备方法，其特征在于，包括：
2.如权利要求1所述大麻二酚的制备方法，其特征在于，
3.如权利要求1所述大麻二酚的制备方法，其特征在于，所述异薄荷二烯醇衍生物、所述卤代橄榄醇和大麻二酚均具有两个手性中心，所述手性中心的构型为R构型或S构型。
4.如权利要求3所述大麻二酚的制备方法，其特征在于，在所述异薄荷二烯醇衍生物6位的所述手性中心具有手性时，经所述第一反应和所述第二反应分别得到的所述中间体化合物和所述终产品化合物的1、6位的构型相同，且区别于所述异薄荷二烯醇衍生物6位的构型；
5.如权利要求1所述大麻二酚的制备方法，其特征在于，
6.如权利要求1所述大麻二酚的制备方法，其特征在于，
7.如权利要求1所述大麻二酚的制备方法，其特征在于，所述第二反应中，所述还原反应的还原剂选自H2S、亚硫酸、硫代亚硫酸、连二亚硫酸、焦亚硫酸、连二硫酸和连三硫酸及其金属盐或铵盐类中的一种或多种；
8.如权利要求1所述大麻二酚的制备方法，其特征在于，所述第二反应中的碱性条件中的碱性试剂与所述中间体化
9.如权利要求1所述大麻二酚的制备方法，其特征在于，
10.一种如权利要求1-9任一项所述大麻二酚的制备方法所制备得到的大麻二酚，作为活性成分在制备用于防治或检测癫痫、类风湿关节炎、失眠、镇痛和癌症的产品中的应用，以及作为活性成分在制备日化用品、电子烟产品、保健品或宠物食品及用品中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种大麻二酚的制备方法，其特征在于，包括：
2.如权利要求1所述大麻二酚的制备方法，其特征在于，
3.如权利要求1所述大麻二酚的制备方法，其特征在于，所述异薄荷二烯醇衍生物、所述卤代橄榄醇和大麻二酚均具有两个手性中心，所述手性中心的构型为r构型或s构型。
4.如权利要求3所述大麻二酚的制备方法，其特征在于，在所述异薄荷二烯醇衍生物6位的所述手性中心具有手性时，经所述第一反应和所述第二反应分别得到的所述中间体化合物和所述终产品化合物的1、6位的构型相同，且区别于所述异薄荷二烯醇衍生物6位的构型；
5.如权利要求1所述大麻二酚的制备方法，其特征在于，
6.如权利要求1所述大麻二酚的制备方法，其特征在于，
<...【专利技术属性】
技术研发人员：请求不公布姓名，
申请(专利权)人：卡那比生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：
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