【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及与胰高血糖素样肽-1受体(glp-1r)激动剂有关的化合物、组合物和方法。特别地，本专利技术的化合物和组合物可用于治疗glp-1r相关病症和病况，包括例如肥胖症、t2dm、nafld、nash。
技术介绍
1、胰高血糖素样肽-1受体(glp-1r)属于b类g蛋白偶联受体(gpcr)，其是临床证实的治疗2型糖尿病(t2dm)和肥胖症的靶点。多种肽类glp-1r激动剂(如索马鲁肽(semaglutide)、度拉糖肽(dulaglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)和利西拉肽(lixisenatide))已被批准用于治疗t2dm，它们具有有效的降糖作用，并对体重和心血管事件有显著益处。然而，由于需要注射，患者的依从性较差，这限制了它们的使用。美国食品和药物管理局(fda)批准了口服索马鲁肽，但其大量的食物-药物相互作用可能会在实际环境中产生不一致的效果，并降低其功效。
2、非酒精性脂肪肝病(nafld)是代谢综合征的肝脏表现，肝脏中脂肪堆积，会引起非酒精性脂肪性肝炎(nash)，甚至更严重的健康问题。非酒精性脂肪肝病和脂肪性肝炎与肥胖症和t2dm高度相关，在临床试验中评估了肽类glp-1r激动剂对这些适应症的功效。世界上尚未有nafld和nash的治疗方法获得批准。
3、因此，急需一种易于施用的预防和/或治疗t2dm和相关疾病的方法，以满足尚未满足的临床需求。许多具有不同活性特征的小分子glp-1r激动剂(wo2018/109607a1、wo2019/239319a1、wo2020/2
技术实现思路
1、本文公开了作为小分子glp-1r激动剂的新型化合物。因此，本专利技术的化合物特别适用于调节glp-1r，从而治疗glp-1r相关病症和病况。
2、在一个方面，本专利技术涉及一种式i化合物
3、
4、或其药学上可接受的盐，其中环a、环b、环c、r1、r2、m、e1、e2、x1、x2、x3、x4和x5如本文所述。
5、在另一方面，本专利技术涉及一种药物组合物，其包含本文所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
6、在另一方面，本专利技术涉及一种在有需要的受试者中治疗glp-1r相关病症或病况的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的式i化合物或其药学上可接受的盐。
7、在又一个方面，本专利技术涉及一种本文所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗glp-1r相关病症和病况。
8、在又一个方面，本专利技术涉及本文所述的式i化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗glp-1r相关病症或病况的药物中的用途。
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1.一种式I化合物
2.根据权利要求1所述的式I化合物
3.根据权利要求1或2所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是苯基、吡啶基或噻吩基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-C≡CH、-C1-3烷基或-OC1-3烷基，其中-C1-3烷基和-OC1-3烷基的所述烷基被0至5个卤素原子取代。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地是F、Cl、-CN、-C≡CH、-CH3、-OCF3或-CF3。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地是F、Cl、-CN、-C≡CH或-CH3，且m是1、2或3。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-C1-3烷基或-OC1-3烷基，其中-C1-3烷基和-OC1-3烷基的所述烷基被0至5个卤素原子取代，且m是1、2或3，条件是一个R1是-OC1-3
8.根据权利要求1-7中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H或-CH3。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是：
10.根据权利要求1-9中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是：
11.根据权利要求1-10中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是-CH2-R5，且R5是氧杂环丁烷-2-基、噁唑-2-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基或四氢呋喃-3-基；特别是氧杂环丁烷-2-基、噁唑-2-基、氮杂环丁烷-2-基或四氢呋喃-2-基。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是-CH2CH2OC1-3烷基，特别是-CH2CH2OCH3。
13.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ia的结构：
14.根据权利要求13所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ia-1或式Ia-2的结构：
15.根据权利要求13所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ia-3的结构：
16.根据权利要求13所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ia-4的结构：
17.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ib-1或Ib-2的结构：
18.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ic的结构：
19.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Id的结构：
20.根据权利要求1-12中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是：
21.根据权利要求1-11和20中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中环C是：
22.根据权利要求1-11和20-21中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R8独立地是H、CN、卤素、-C(O)C1-3烷基、-OC1-3烷基、-C3-6环烷基或-C1-3烷基，其中-C(O)C1-3烷基、-OC1-3烷基、-C3-6环烷基和-C1-3烷基的所述烷基和所述环烷基独立地未被取代或被一个或多个选自OH、NH2、-CN和卤素的取代基取代。
23.根据权利要求1-12和20-23中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中
24.根据权利要求1-11和20-23中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ie的结构：
25.根据权利要求1-12和20-22中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中
26.根据权利要求1-11和20-22中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式If的结构：
27.根据权利要求1-7、9-12和20-26中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H、D、F、Cl或-CH3。
28.根据权利要求1-7、9-12和20-27中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中m是2或3。
29.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式i化合物
2.根据权利要求1所述的式i化合物
3.根据权利要求1或2所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中环a是苯基、吡啶基或噻吩基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r1独立地是卤素、-cn、-c≡ch、-c1-3烷基或-oc1-3烷基，其中-c1-3烷基和-oc1-3烷基的所述烷基被0至5个卤素原子取代。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r1独立地是f、cl、-cn、-c≡ch、-ch3、-ocf3或-cf3。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r1独立地是f、cl、-cn、-c≡ch或-ch3，且m是1、2或3。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r1独立地是卤素、-cn、-c1-3烷基或-oc1-3烷基，其中-c1-3烷基和-oc1-3烷基的所述烷基被0至5个卤素原子取代，且m是1、2或3，条件是一个r1是-oc1-3烷基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中r2是h或-ch3。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中环b是：
10.根据权利要求1-9中任一项所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中环b是：
11.根据权利要求1-10中任一项所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是-ch2-r5，且r5是氧杂环丁烷-2-基、噁唑-2-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基或四氢呋喃-3-基；特别是氧杂环丁烷-2-基、噁唑-2-基、氮杂环丁烷-2-基或四氢呋喃-2-基。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是-ch2ch2oc1-3烷基，特别是-ch2ch2och3。
13.根据权利要求1所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式ia的结构：
14.根据权利要求13所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式ia-1或式ia-2的结构：
15.根据权利要求13所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式ia-3的结构：
16.根据权利要求13所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式ia-4的结构：
17.根据权利要求1所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式ib-1或ib-2的结构：
18.根据权利要求1所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式ic的结构：
19.根据权利要求1所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式id的结构：
20.根据权利要求1-12中任一项所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中环b是：
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