培南类药物中间体4AA的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种培南类药物中间体4AA的制备方法，包括：将4-取代苯胺制成中间体将L-苏氨酸环氧化制得(2R，3R)-环氧丁酸；将(2R，3R)-环氧丁酸与中间体A偶联反应，得到中间体中间体B发生合环反应，得到中间体对中间体C羟基保护反应，得到中间体将中间体D氧化成乙酰氧基以及臭氧化反应；其中G为H、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基或氨基；R为H、C1～C6的直链烷基、环丙基、异丙基、叔丁基、苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基或间甲氧基苯基。该制备方法原料廉价易得、反应条件温和、转化率和收率高，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域，具体而言，涉及一种培南类药物中间体4AA的制备方法。
技术介绍
4AA，S卩(3R，4R)-3--4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮，结构式如下权利要求1.一种培南类药物中间体4AA的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括将4-取代苯胺制成结构式为I的中间体A ；将L-苏氨酸环氧化制得(2R，3R)-环氧丁酸；所述(2R，3R)_环氧丁酸与所述中间体A之间发生偶联反应，得到结构式为II的中所述中间体B发生合环反应，得到结构式为III的中间体C;对所述中间体C进行羟基保护反应，得到结构式为IV的中间体D ；将所述中间体D的羰基进行Baeyer-Villiger反应氧化成乙酰氧基；以及对氧化后的产物进行臭氧化反应，得到培南类药物中间体4AA ;其中，结构式I为2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述步骤(I)包括将所述4-取代苯胺3.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)包括将L-苏氨酸在酸性条件下进行重氮化反应，得到反应体系；以及将所述反应体系进行萃取得到有机浓缩液并将所述有机浓缩液在碱的醇溶液或水溶液中进行合环反应。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)包括向反应器中加入L-苏氨酸和酸性溶剂，降温至-10 10°C，滴加亚硝酸钠溶液，滴毕于-10 10°C保温至重氮化完全，得反应体系；向所述反应体系中加入有机溶剂进行萃取，分液，浓缩，得有机浓缩液；向所述有机浓缩液中加入碱的醇溶液或水溶液，于10 30°C反应完全；以及加入氯化氢的醇或水溶液调节PH至I 2，加入有机溶剂萃取，分液，浓缩，得产品 (2R，3R)-环氧丁酸。5.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)包括将所述(2R，3R)_环氧丁酸进行酰化反应，生成环氧丁酰氯；以及6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)包括向反应器中加入(2R，3R)-环氧丁酸和反应溶剂，降温至_30°C -10°C，加入碱，滴加酰化试剂，滴毕于-30 -10°C保温O. 5 I小时，得到环氧丁酰氯；7.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)包括向反应釜中加入所述中间体和反应溶剂，降温至-25°C -5°C，加入碱，于-25°C -5°C反应，加酸终 B止反应后浓缩,得中间体￥8.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述步骤(5)包括向反应器中加入中间体C、碱、反应溶剂和叔丁基二甲基氯硅烷，于10 30°C反应；加入酸终止反应，用酯类或烃类溶剂萃取，分液得有机相；将所述有机相盐洗，水洗，浓缩，降温析晶得中间体9.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述步骤(6)包括将所述中间体D、反应10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤(6)包括向反应器中加入所述中间体D、反应溶剂、四丁基硫酸氢铵、氧化剂和乙酸钠，于 80°C 100°C保温至反应完全；反应毕,加入亚硫酸钠溶液终止反应,分液，用酯类或烃类溶剂萃取、分液，水洗，浓缩，11.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述步骤(7)包括将12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述步骤(7)包括向反应器中加入全文摘要本专利技术公开了一种培南类药物中间体4AA的制备方法，包括将4-取代苯胺制成中间体将L-苏氨酸环氧化制得(2R，3R)-环氧丁酸；将(2R，3R)-环氧丁酸与中间体A偶联反应，得到中间体中间体B发生合环反应，得到中间体对中间体C羟基保护反应，得到中间体将中间体D氧化成乙酰氧基以及臭氧化反应；其中G为H、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基或氨基；R为H、C1～C6的直链烷基、环丙基、异丙基、叔丁基、苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基或间甲氧基苯基。该制备方法原料廉价易得、反应条件温和、转化率和收率高，适合于工业化生产。文档编号C07F7/18GK102936262SQ20121044010公开日2013年2月20日 申请日期2012年11月7日 优先权日2012年11月7日专利技术者洪浩, 陈朝勇, 周炎, 蒋勇, 刘凯 申请人:凯莱英医药集团(天津)股份有限公司, 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司, 天津凯莱英制药有限公司, 凯莱英医药化学(阜新)技术有限公司, 吉林凯莱英医药化学有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种培南类药物中间体4AA的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：(1)将4？取代苯胺制成结构式为I的中间体A；(2)将L？苏氨酸环氧化制得(2R，3R)？环氧丁酸；(3)所述(2R，3R)？环氧丁酸与所述中间体A之间发生偶联反应，得到结构式为II的中间体B；(4)所述中间体B发生合环反应，得到结构式为III的中间体C；(5)对所述中间体C进行羟基保护反应，得到结构式为IV的中间体D；(6)将所述中间体D的羰基进行Baeyer？Villiger反应氧化成乙酰氧基；以及(7)对氧化后的产物进行臭氧化反应，得到培南类药物中间体4AA；其中，结构式I为结构式II为结构式III为结构式IV为其中G为H、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基或氨基；R为H、C1～C6的直链烷基、环丙基、异丙基、叔丁基、苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基或间甲氧基苯基。FSA00000801573600011.tif,FSA00000801573600012.tif,FSA00000801573600013.tif,FSA00000801573600014.tif

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：洪浩，陈朝勇，周炎，蒋勇，刘凯，
申请(专利权)人：凯莱英医药集团天津股份有限公司，凯莱英生命科学技术天津有限公司，天津凯莱英制药有限公司，凯莱英医药化学阜新技术有限公司，吉林凯莱英医药化学有限公司，
类型：发明
国别省市：