一种制备亚胺培南的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备亚胺培南的新方法，以培南类药物中间体化合物４ＡＡ为起始原料，与中间体ＩＸ在催化剂存在下发生Ｒｅｆｏｒｔｍａｓｔｙ反应，经酸水解得到中间体Ｘ；中间体Ｘ在催化剂存在下发生Ｎ－Ｈ卡宾插入反应，得到双环母核ＩＩＩ；双环母核ＩＩＩ在有机碱条件下，经磷酰化得到中间体ＩＶ，不经分离直接与半胱胺盐酸盐反应后，加入适当的溶剂，得到固态的溶剂包合物ＶＩ；溶剂包合物ＶＩ不必去除溶剂，直接在碱存在下与亚胺苄醚发生缩合反应得到中间体ＶＩＩ，不经分离直接进行催化氢化反应，得到含有亚胺培南的溶液Ｉ。所得溶液中的亚胺培南含量高，可用本领域已知的任何方法进行结晶处理，得到亚胺培南一水合物晶体。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物的工业化制备方法，尤其涉及碳青霉烯抗生素亚胺培南的 工业化制备方法。
技术介绍
亚胺培南(imipenem，I)为Merck公司研制的碳青霉烯类超广谱β -内酰胺类抗 生素，对革兰阳性、阴性的需氧和厌氧菌均具有抗菌作用。其与有机离子运送抑制剂西司它 丁钠(cilastatin sodium)的复合制剂(商品名泰能)是第一种上市的碳青霉烯类β _内酰胺类抗生素。 亚胺培南由于其优良的抗菌性能备受关注，其合成工艺报道也较多，主要有以下 几种方案路线1 :US4374772公开了直接通过硫霉素(II)与亚胺苄醚反应得到亚胺培南的 方法，此法看似步骤简单，但对反应条件要求很苛刻，特别是对PH的控制要求很严格，操作 繁琐，不利于大规模的工业生产。 路线2 :Sletzinger 等(Tetrahedron Letters，21，4221，1980)、CN200610111831报道了由碳青霉烯双环母核III出发，磷酰化后与对硝基苄基保护的侧链进行缩合得到 双保护亚胺培南，然后通过催化氢化得到亚胺培南。该方法由于对硝基苄基保护的侧链不 稳定，且双保护亚胺培南在氢化过程中极易脱去亚胺甲基基团、变为硫霉素等原因，其应用 也受到限制。 路线3 :US4894450、CN02812546公开了由碳青霉烯双环母核III出发，通过一锅煮 的方式，磷酰化后分两步与侧链连接、然后通过氢化得到产品。这种一锅煮的方法能够提高 每步收率，但也使氢化后杂质过多，不利于后续的纯化，限制了工业化应用。 路线4 :W02005056553在双保护亚胺培南策略上作出改进，采用与酮生成西夫碱 的方式来保护硫霉素的氨基，得到结构式VIII的化合物，然后通过水解、亚胺甲基化、催化 氢化过程得到亚胺培南。其缺点在于西夫碱的生成比较困难，收率较低，而且水解时体系PH 值控制较难。 路线5 :W02002095034公开了一种亚胺培南的工业化生产工艺，先由双环母核III 出发制得中间体VI，并以溶剂包合物形式拿到其固体；然后通过溶剂洗涤除去包合物中的 溶剂，得到纯的VI盐酸盐晶体，继而通过与亚胺苄醚的亚胺甲基化得到保护亚胺培南盐酸 盐VII的固体或者溶液形式。该工艺与路线3所示的一锅法工艺对比，中间体多以固体形 式析出，剔除了大部分杂质，有利于后续亚胺培南的纯化。但同时多出了溶剂洗涤除去包合 物中的溶剂的步骤，收率受到影响。该专利未提及后续的催化氢化工艺。
技术实现思路
本专利技术的目的是弥补现有工艺的不足，提供一种操作简便、成本低，更具工业化价 值的制备亚胺培南(I)的方法。为了实现上述目的，本专利技术提供以下技术方案，包括步骤1)将化合物4AA与中间体IX反应，得到中间体X ；2)将中间体X发生N-H卡宾插入反应，得到双环母核III ；3)将双环母核III经磷酰化反应得到中间体IV，不经分离直接与半胱胺盐酸盐反 应后，加入溶剂G得到溶剂包合物VI ；溶剂G选自氯代烷烃类、腈类、醇类、酯类中的一种或 几种；4)将溶剂包合物VI与亚胺苄醚发生缩合反应，得到中间体VII，中间体VII经催 化氢化反应，得到亚胺培南I ；反应路线为 其中，步骤1)可以在催化剂A存在下在溶剂B中发生Refortmasty反应，所述催 化剂A选自氯化锌、溴化锌和碘化锌等锌的卤化物；溶剂B选自腈类，如乙腈；氯代烷烃类， 如二氯甲烷；苯类，如甲苯等的一种或几种；反应温度为10 40°C ；反应后加入酸和溶剂 C经水解得到中间体X，其中所述酸选自无机酸，如盐酸、硫酸；有机酸，如醋酸、甲磺酸等的 一种或几种；溶剂C选自醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇等的一种或几种。优选地，催化剂A为 溴化锌；溶剂B为甲苯；反应温度为20 30°C ；所述酸为盐酸；溶剂C为甲醇。化合物4AA与IX的摩尔比范围在0. 5 1之间，优选0. 7 0. 8。催化剂A与IX 的摩尔比为0. 1 1，优选0. 2 0. 3。溶剂B与IX的体积/重量比(ml/g，以下相同)为 6 20，优选8 10。所述酸与IX的摩尔比为0. 05 0. 5，优选0. 1 0. 2。溶剂C与IX 的体积/重量比为1 2，优选0. 1 0. 2。步骤2)在催化剂E存在下在溶剂D中反应，所述溶剂D选自酯类，如乙酸乙酯、 乙酸甲酯、乙酸丁酯等；氯代烷烃类，如二氯甲烷、三氯甲烷等；吡咯烷酮类，如N-甲基吡咯 烷酮、N-乙基吡咯烷酮等；腈类，如乙腈等的一种或几种；催化剂E选自铑催化剂，如辛酸 铑、醋酸铑；路易斯酸，如铜粉、氯化铜、氯化亚铜、醋酸铜、醋酸亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘 化铜、碘化亚铜、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸亚铜、二乙酰丙酮合铜、锌粉、氯化锌、溴化锌、 碘化锌、醋酸锌、三氟甲磺酸锌、二乙酰丙酮合锌等的一种或几种；反应温度为30 100°C。 优选地，使用催化剂与助催化剂的组合构成催化体系，例如催化剂E选自辛酸铑或醋酸铑 作为催化剂加入溴化锌或氯化亚铜作为助催化剂组成催化体系。催化剂E与X的质量比为0. 1%。 10%。，优选1%。 3%0 ；溶剂D与X的体积/重 量比为2 20，优选5 7。步骤3)在溶剂F中有机碱存在下反应，所述溶剂F选自吡咯烷酮类、酰胺类、氯代 烷烃类、腈类中的一种或几种；有机碱选自二异丙基乙基胺、二异丙基胺，三乙胺，N, N-二 甲氨基吡啶中的一种或几种，反应温度为-70 0°C。优选地，溶剂F为N-甲基吡咯烷酮与 乙腈的混合溶剂；有机碱为二异丙基乙基胺；溶剂G为乙腈；反应温度为-45 10°C。溶剂F与III的体积/重量比为5 20，优选8 15。碱与III的摩尔比为1 4，优选2 2. 5。二苯氧基磷酰氯与III的摩尔比为1 2，优选1 1.5。半胱胺盐酸盐与III的摩尔比为1 3，优选1 1. 5。溶剂G与III的体积/重量比为10 20，优选 15 18。 步骤4)在溶剂H中在碱M存在下反应，所述溶剂H选自氯代烷烃类，如二氯甲烷、 三氯甲烷等；腈类，如乙腈等；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇等的一种或几种；所述碱M选自二 异丙基乙基胺、二异丙基胺和三乙胺；溶剂I选自醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇等；酯类，如乙 酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等的一种或几种。催化氢化反应中，中间体VII不经分离直接 加入溶剂I、水、有机碱J、酸K配制氢化缓冲体系，在催化剂L存在下发生反应，所述有机碱 J选自3，5-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二甲 氨基吡啶、N-甲基吗啉等的一种或几种；酸K选自盐酸、硫酸、醋酸等的一种或几种；催化剂 L为钯炭或钼炭，金属含量为0. 5 40 %。优选地，所述溶剂H为二氯甲烷；碱M为二异丙 基乙基胺；溶剂I为异丙醇；有机碱J为N-甲基吗啉。催化剂L与VI的质量比为0. 1 10，优选0. 5 2。缩合反应温度为-70 0°C， 优选-45 -10°C。氢化反应温度为0 40°C，优选0 30°C。氢化反应时间为IOmin 10h，优选45min 3h。溶剂H与VI的体积/重量比为15 40，优选25 30。碱M与VI 的摩尔比为1 4，优选1. 5 2. 5。亚胺苄醚与VI的摩尔比为1 4，优选1. 5 2. 5。溶 剂I与VI的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备亚胺培南的方法，包括步骤：　　１）将化合物４ＡＡ与中间体Ⅸ反应，得到中间体Ⅹ；　　２）将中间体Ⅹ发生Ｎ－Ｈ卡宾插入反应，得到双环母核Ⅲ；　　３）将双环母核Ⅲ经磷酰化反应得到中间体Ⅳ，不经分离直接与半胱胺盐酸盐反应后，加入溶剂Ｇ得到溶剂包合物Ⅵ；溶剂Ｇ选自氯代烷烃类、腈类、醇类、酯类中的一种或几种；　　４）将溶剂包合物Ⅵ与亚胺苄醚发生缩合反应，得到中间体Ⅶ，中间体Ⅶ经催化氢化反应，得到亚胺培南Ⅰ；　　反应路线为：　　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：任鹏，陈崇洪，朱喜宗，莫声华，欧鹏，刘少雄，李浩，黄华永，郭靖宁，张验军，汪小华，尚万里，
申请(专利权)人：深圳市海滨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：94[中国|深圳]