一种制备双保护亚胺培南的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备如式ＩＸ所示的双保护亚胺培南的方法，其包括如下步骤：无水条件下，有机溶剂中，在有机碱的作用下，将化合物ＩＶ与化合物ＶＩ进行反应，即可；其中，Ｒ１为羧基保护基；Ｒ２为亚氨基保护基；Ｒ４为Ｃ１－Ｃ６烷基或Ｃ７－Ｃ１２芳烷基。本发明专利技术的方法避免了现有的制备亚胺培南的方法种，原料化合物ＶＩＩ的分解及异构化的问题，且本发明专利技术的方法可以实现“一锅法”的流程，成本低、操作及后处理简单、纯度和收率较高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。
技术介绍
亚胺培南是默克公司生产的一种抗生素，是碳青霉烯类抗生素家族中首个临床应 用的成员。亚胺培南具有非常广谱的抗革兰氏阳性和革兰氏阴性好氧和厌氧菌的活性。默 克公司申请的专利US4292436报道了一种亚胺培南的合成方法化合物6制得化合物7，之 后再经反应制得化合物2 ;化合物1经活化制得化合物la，再与化合物2反应得双保护的亚 胺配南1化合物VI，之后氢化，得到亚胺培南3。 其中，R4为C「C6烷基或C7_C12芳烷基为羧基保护基；R2为亚胺基保护基；R3为 CfCe烷基、C7_C12苯烷基或苯基；X为离去基团。 但上述方法存在一些缺陷 (1)化合物2非常不稳定，在空气、水及酸或碱的情况下，极易分解，或者发生如下 所示的结构变化。而该方法中，需对化合物进行常规纯化处理，在处理过程中，化合物2就 会变质，使得总产率降低。 <formula>formula see original document page 7</formula> (2)化合物la和化合物2等摩尔量反应，由于化合物2非常不稳定，致使大量的 la反应不完全，收率低，少于50% ，需要柱层析纯化，增加了操作难度，不利于工业化生产。 (3)化合物6制备化合物7的过程中，该文献报道的方法采用Ot:的反应温度，而 在该温度条件下，化合物6不稳定，收率偏低。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有的制备双保护亚胺培南的方法中，原料物不稳定使得反应收率较低，且后处理繁琐的缺陷，而提供了一种可避免该问题，并且可 以实现一锅法的流程，成本低、操作及后处理简单、纯度和收率较高的新方法。 本专利技术的方法包括如下步骤无水条件下，有机溶剂中，在有机碱的作用下，将化合物IV与化合物VI进行反应，即可制得双保护亚胺培南IX。OH ( H 其中，R为羧基保护基，较佳的为苄基、对硝基苄基(PNB)或甲氧基甲基，更佳的 为对硝基苄基(PNB);尺2为亚氨基保护基，较佳的为对硝基苄氧基羰基(PNZ)、苯乙酰基或 三甲基硅烷基，更佳的为对硝基苄氧基羰基(PNZ);最佳的，R为对硝基苄基(PNB)，尺2为 对硝基苄氧基羰基(PNZ)，保护基为此组合时，操作更加简单，具有最佳的收率和纯度；1 4为 C「C6院基或c厂c。方院基。 其中，化合物VI的用量较佳的为化合物IV摩尔量的1 5倍，更佳的为1 1. 3 倍。所述的有机碱为有机合成领域亲核取代反应中常用有机碱，较佳的为胺类化合物，如叔 胺、仲胺和杂环胺中的一种或多种，优选三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、二环己胺，二异丙 胺、2，2，6，6-四甲基哌啶、l，l，3，3-四甲基胍、咪唑、嘧啶、2，6-二甲基吡啶和4-二甲氨基 吡啶中的一种或多种。所述的有机碱的用量较佳的为化合物IV的摩尔量的1 2倍。所 述的有机溶剂为水溶性有机溶剂，优选二氧六环、四氢呋喃、乙腈、N， N-二甲基甲酰胺、N， N- 二甲基乙酰胺J-甲基吡咯烷酮J-乙基吡咯烷酮和N-甲基哌啶酮中的一种或多种，优 选乙腈和N， N- 二甲基乙酰胺的混合溶剂，乙腈和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂，N-甲基吡 咯烷酮，或者N，N-二甲基乙酰胺。所述的有机溶剂的用量一般为10 50ml/g化合物IV。 所述的反应的温度较佳的为-70 5(TC，更佳的为-50 -l(TC。反应的时间较佳的以检 测反应物消耗完为止，一般为1 3h。反应结束后，可按本领域常规方法进行后处理。较佳 的，可加入水，搅拌即可析出产物，之后过滤，洗涤，重结晶，即可得固体双保护亚胺培南IX。 本专利技术中，所述的化合物IV可按如下方法制得惰性气体保护下，有机溶剂中，在有机碱的作用下，将化合物III与半胱胺盐酸盐经縮合反应，即可。<formula>formula see original document page 8</formula> 其中，R为羧基保护基，较佳的为苄基、对硝基苄基(PNB)、甲氧基甲基或二苯基甲 基，更佳的为对硝基苄基(PNB) ;X为离去基团，较佳的为对甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧 基、甲基磺酰氧基、二 (4-氯苯基)磷酰氧基、二 (三氯乙基)磷酰氧基或二苯基磷酰氧基。 其中，所述的半胱胺盐酸盐的用量较佳的为化合物III的摩尔量的1 5倍，更佳 的为1 1. 3倍。较佳的，半胱胺盐酸盐以滴加的方式加入反应体系。所述的有机碱的种类 的选择同前述双保护亚胺培南IX的制备方法中的条件。所述的有机碱的用量较佳的为化 合物III的摩尔量的1 1. 2倍。所述的有机溶剂的选择同前述双保护亚胺培南IX的制 备方法中的条件。所述的縮合反应的温度较佳的为-70 3(TC，更佳的为-20 0t:。所 述的縮合反应的时间较佳的以检测反应物消耗完为止，一般为0. 5 3h。 本专利技术中，所述的化合物III可参考现有文献(专利US4292436)中的方法制得， 具体步骤为无水条件下，在有机溶剂中，在有机碱的作用下，将化合物II与活化试剂进行反应，即可。 <formula>formula see original document page 8</formula> 其中，&为羧基保护基，较佳的为苄基、对硝基苄基(PNB)、甲氧基甲基或二苯基甲 基，更佳的为对硝基苄基(PNB) ;X为离去基团，较佳的为对甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧 基、甲基磺酰氧基、二 (4-氯苯基)磷酰氧基、二 (三氯乙基)磷酰氧基或二苯基磷酰氧基。 其中，所述的活化试剂可参照现有文献(如专利US4292436)选择，较佳的为磺酸 酐或有机磷酸酯^0P(0R)2，其中，^为卤素，R为Q C6的卤代烷基，或者取代或未取代的 苯基，所述的取代的基团较佳的为卤素、& C3的烷基或Q C3的烷氧基，优选试剂为氯 磷酸二苯酯、氯磷酸二 (4-氯苯基)S旨、氯磷酸二 (三氯乙基)S旨、对甲苯磺酸酐、甲烷磺酸 酐或三氟甲烷磺酸酐。上述优选活化试剂中，本专利技术独特的优选R为Q C6的卤代烷基的 有机磷酸酯XOP(ORh，其为首次用于上述反应，其可縮短反应时间，提高收率。所述的活化 试剂的用量较佳的为化合物II摩尔量的1 1. 2倍。较佳的，活化试剂以滴加的方式加入反应体系。所述的有机碱的种类的选择同前述双保护亚胺培南IX的制备方法中的条件。所 述的有机碱的用量较佳的为化合物II摩尔量的1 1. 5倍。所述的有机溶剂的选择同前 述双保护亚胺培南IX的制备方法中的条件。所述的反应的温度较佳的为-70 3(TC，更佳 的为-60 0°C 。反应的时间较佳的以检测反应物消耗完为止， 一般为20分钟 2小时。 本专利技术中，所述的化合物VI可由下述方法制得无水条件下，有机溶剂中，在有机 碱的作用下，将化合物V和R2C1进行反应，即可。 <formula>formula see original document page 9</formula> 其中，R2为亚氨基保护基，较佳的为对硝基苄氧基羰基(PNZ)、苯乙酰基或三甲基 硅烷基，更佳的为对硝基苄氧基羰基(PNZ) ;R4为C「Ce烷基或C7_C12芳烷基。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备如式Ⅸ所示的双保护亚胺培南的方法，其特征在于其包括如下步骤：无水条件下，有机溶剂中，在有机碱的作用下，将化合物Ⅳ与化合物Ⅵ进行反应，即可；　　＊＊＊　　其中，Ｒ↓［１］为羧基保护基；Ｒ↓［２］为亚氨基保护基；Ｒ↓［４］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１２］芳烷基。

【技术特征摘要】
一种制备如式IX所示的双保护亚胺培南的方法，其特征在于其包括如下步骤无水条件下，有机溶剂中，在有机碱的作用下，将化合物IV与化合物VI进行反应，即可；其中，R1为羧基保护基；R2为亚氨基保护基；R4为C1-C6烷基或C7-C12芳烷基。F2008102046466C0000011.tif2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的化合物VI的用量为化合物IV摩尔量的1 5倍；所述的有机碱为胺类化合物；所述的有机碱的用量为化合物IV的摩尔量的1 2倍；所述的有机溶剂为二氧六环、四氢呋喃、乙腈、N， N-二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺J-甲基吡咯烷酮J-乙基吡咯烷酮和N-甲基哌啶酮中的一种或多种；所述的反应的温度为-70 50°C ;反应的时间以检测反应物消耗完为止。3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的化合物VI的用量为化合物IV摩尔量的1 1. 3倍；所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、二环己胺，二异丙胺、2，2，6，6-四甲基哌啶、1，1，3，3-四甲基胍、咪唑、嘧啶、2，6-二甲基吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；所述的有机溶剂为乙腈和N， N- 二甲基乙酰胺的混合溶剂，乙腈和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂，N-甲基吡咯烷酮，或者N， N-二甲基乙酰胺；所述的反应的温度为-50 -l(TC。4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的化合物IV由如下方法制得无水条件下，有机溶剂中，在有机碱的作用下，将化合物III与半胱胺盐酸盐经縮合反应，即可；<formula>formula see original document page 2</formula>其中，&为羧基保护基；X为离去基团。5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的半胱胺盐酸盐的用量为化合物III的摩尔量的1 5倍；所述的有机碱为胺类化合物；所述的有机碱的用量为化合物III的摩尔量的1 1. 2倍；所述的有机溶剂为二氧六环、四氢呋喃、乙腈、N， N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺J-甲基吡咯烷酮J-乙基吡咯烷酮和N-甲基哌啶酮中的一种或多种；所述的縮合反应的温度为-70 30°C ;所述的縮合反应的时间以检测反应物消耗完为止。6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的半胱胺盐酸盐的用量为化合物III的摩尔量的1 1. 3倍；所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、二环己胺，二异丙胺、2，2，6，6-四甲基哌啶、l，l，3，3-四甲基胍、咪唑、嘧啶、2，6-二甲基吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；所述的有机溶剂为乙腈和N， N-二甲基乙酰胺的混合溶剂，乙腈和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂，N-甲基吡咯烷酮，或者N，N-二甲基乙酰胺；所述的縮合反应的温度为-20 0。C。7.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述的化合物III由如下方法制得无水条件下，在有机溶剂中，在有机碱的作用下，将化合物II与活化试剂进行反应，即可； <formula>formula see original document page 3</formula>II III其中，&为羧基保护基；X为离去基团。8. 如权利要求7所述的方法，其特征在于所述的活化试剂为磺酸酐或有机磷酸酯(OR) 2，其中，&为卤素，R为Q C6的卤代烷基，或者取代或未取代的苯基，所述的取代的基团为卤素、Q C3的烷基或Q C3的烷氧基；所述的活化试剂的用量为化合物II摩尔量的1 1. 2倍；所述的有机碱为胺类化合物；所述的有机碱的用量为化合物II摩尔量的1 1. 5倍；所述的有机溶剂为二氧六环、四氢呋喃、乙腈、N， N- 二甲基甲酰胺、N， N- 二甲基乙酰胺J-甲基吡咯烷酮J-乙基吡咯烷酮和N-甲基哌啶酮中的一种或多种；所述的反应的温度为-70 30°C ;所述的反应的时间以检测反应物消耗完为止。9. 如权利要求8所述的方法，其特征在于所述的活化试剂为氯磷酸二苯酯、氯磷酸二(4-氯苯基)S旨、氯磷酸二 (三氯乙基)S旨、对甲苯磺酸酐、甲烷磺酸酐或三氟甲烷磺酸酐；所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、二环己胺，二异丙胺、2，2，6，6-四甲基哌啶、l，l，3，3-四甲基胍、咪唑、嘧啶、2，6-二甲基吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；所述的有机溶剂为乙腈和N， N- 二甲基乙酰胺的混合溶剂，乙腈和N-甲基吡咯烷酮的混合溶齐U， N-甲基吡咯烷酮，或者N， N- 二甲基乙酰胺；所述的反应的温度为-60 0°C。10. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述的化合物VI由下述方法制得无水条件下，有机溶剂中，在有机碱的作用下，将化合物V和R2C1进行反应，即可；NH.HCI <formula>formula see original document page 3</formula>其中，R2为亚氨基保护基；R4为C「C6烷基或C7-C12芳烷基。11. 如权利要求10所述的方法，其特征在于所述的R2C1的用量为化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘相奎，沈裕辉，朱雪焱，袁哲东，俞雄，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]