用于生产碳青霉烯化合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种用于将在式Ⅰ所示碳青霉烯固体或其盐的热不稳定结晶中的有机溶剂的浓度降低至药学上可接受的程度的方法，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］相同或不同，选自Ｈ、烷基、芳基和杂芳基，该方法包括用含水的有机溶剂洗涤含有有机溶剂的碳青霉烯固体；然后使用真空和／或干燥）在低温蒸发在洗涤过的碳青霉烯固体中的残留有机溶剂，得到含有药学上可接受程度的残留有机溶剂的碳青霉烯固体结晶，其中碳青霉烯固体结晶的水含量，作残留有机溶剂方面的校正，在该过程中保持在约１３％至约２５％。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2002年9月20日的专利技术创造名称为“”的中国专利申请(国家申请号为No.02818431.9，国际申请号为PCT/US02/29879)的分案申请。
技术介绍
碳青霉烯是一大类抗生素化合物，用于治疗包括革兰阳性和阴性、需氧和厌氧菌的传染性疾病。授予贝茨、转让给Zeneca Ltd.的美国专利No.5478820公开了下述通式的碳青霉烯化合物、盐和其可水解的酯 其可用作抗生素，并公开了其制备方法。通常，因为所述化合物的稳定性有限，用于碳青霉烯化合物结晶的有机溶剂难以从最终产物中除去。参见Takeuchi，Y.等人，Chem.Pharm.Bull.Vol.41，No.11，1993，p1998-2002。这些溶剂必须降低到药物应用能够接受的浓度。药学上可接受的浓度取决于溶剂和给药的最高日剂量。International Conference on Harmonisation(ICH)提供了可接受浓度的指标。对用于制药过程的有机溶剂和治疗细菌感染所用的一般剂量，药学上的允许极限应为约2％。有时，通过在真空下或在惰性气体流中加热化合物可将有机溶剂降低至药学可接受的浓度。但是，加热过程可能导致这些热不稳定化合物的显著降解。在目前的情况下，当从水/醇混合物结晶分离的碳青霉烯固体的水含量降低到一定浓度以下时，所述的固体变成了无定形的。当其成为无定形时，仍然存在于固体中的有机溶剂就不容易被除去，因此保持在药学可允许极限以上。本专利技术涉及用于降低在结晶的碳青霉烯固体中有机溶剂浓度的方法，同时将热不稳定的抗生素的降解减少到最小，得到制药应用可接受的产品。
技术实现思路
用于将在热不稳定的结晶碳青霉烯固体中的有机溶剂浓度降低到药学可接受程度的方法包括用含水的有机溶剂洗涤含有有机溶剂的式I碳青霉烯固体 得到含有残留有机溶剂的洗涤过的碳青霉烯固体，然后用真空和/或惰性气体在低温蒸发在洗涤过的碳青霉烯固体中残留的有机溶剂，得到式I的碳青霉烯固体或其盐，其含有药学上可接受的浓度的有机溶剂，其中，作有机溶剂方面的校正，碳青霉烯固体的水分含量在该过程中保持在约13％至25％，其中R1和R2相同或不同，选自H、烷基、芳基和杂芳基，所述的烷基、芳基和杂芳基任选被取代。本专利技术的第二个方面涉及一种在该方法中制备的晶型，C型。残留的有机溶剂的浓度在含有这种晶型的固体中更易于降低，从而将在该过程中发生的降解减到最少。还公开了所述晶型的制备方法。在深入阅读了整个说明书后可实现本专利技术的这个和其它方面。附图说明本专利技术结合下述附图进行描述，其中图1是从水、甲醇和1-丙醇混合物结晶的化合物IIa晶形A的X射线粉末衍射图案。图2是从水、甲醇和2-丙醇混合物结晶的化合物IIa晶形A的固态的核磁共振波谱。图3是在接触含15％水的2-丙醇之后化合物IIa晶形B的X射线粉末衍射图案。图4是接触含有15％水的2-丙醇后化合物IIa晶形B的固体核磁共振波谱。图5是式IIa化合物晶形C的X射线粉末衍射图案，该晶型是用含有2％(w/v)水的乙酸甲酯洗涤化合物IIa含有晶形B的固体形成的。图6是式IIa化合物晶形C的一种固体核磁共振波谱，该晶型是用含有2％(w/v)水的乙酸甲酯洗涤化合物IIa含有晶形B的固体形成的。专利技术详述在本专利技术的一个实施方案中，公开了降低在式I碳青霉烯固体或其盐中有机溶剂浓度的方法 其中，R1和R2相同或不同，选自H、烷基、芳基和杂芳基，所述烷基、芳基和杂芳基任选被取代，该方法包括步骤a)用含水的有机溶剂洗涤含有机溶剂的碳青霉烯固体，得到含有残留有机溶剂的洗涤过的碳青霉烯固体；和b)用真空和/或惰性气体在低温蒸发在洗涤过的化合物中残留的有机溶剂，得到式I的化合物或其盐，其含有药学上可接受的浓度的有机溶剂。在本专利技术的另一个实施方案中，公开了一种制备其中定义了R1和R2的式II化合物的方法 其中X+选自Na+、K+和Li+。作为在此使用的，术语“烷基”是指具有1-15个碳原子的一价烷烃(烃)直链、支链或环状的取代基，除非另有定义。优选直链或支链烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。优选环烷基包括环丙基、环戊基和环己基。烷基还包括被环烷基取代的烷基，诸如环丙基甲基。烷基还包括含有环亚烷基部分或被其间断的直链或支链烷基。实例包括如下基团 和 其中x’和y’＝0-10；w和z＝0-9。当存在取代的烷基时，是指上述定义的直链、支链或环状烷基根据各个变量被1-3个所定义的基团取代。芳基是指芳香环，例如苯基、取代的苯基等基团，以及稠合的环，例如萘基等。因此，芳基含有至少一个具有至少6个原子的环，最多存在两个这样的环，其中含有最多10个原子，在相邻的碳原子之间有交替(共振的)的双键。优选芳基是苯基和萘基。芳基同样可如下文所述被取代。优选取代的芳基包括被一至三个取代基取代的苯基和萘基。术语“杂芳基”是指具有5至6个环原子的单环芳烃基团，或具有8至10个原子的双环芳基，它们含有至少一个杂原子O、S或N，其中碳或氮原子是连接点，并且其中任选有另一个碳原子被选自O或S的杂原子代替，以及其中任选有另外1至3个碳原子被氮杂原子代替。杂芳基任选被最多三个基团取代。杂芳基包括含有一或多个杂原子的芳香和部分芳香的基团。该些基团的例子是噻吩、嘌呤、咪唑并吡啶、吡啶、噁唑、噻唑、噁嗪、吡唑、四唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪和三嗪。部分芳香的基团的实例是定义如下的四氢咪唑并吡啶、酞基和saccharinyl。取代的烷基、芳基和杂芳基和芳烷基、芳烷氧基、杂芳烷基、杂芳烷氧基等被取代的部分被1-3个选自下述的基团取代卤素、羟基、氰基、酰基、酰胺基、芳烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基氨基羰基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、三氟甲基、氨基甲酰氧基C1-6烷基、脲基C1-6烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基或一或二C1-6烷基氨基甲酰基C1-6烷基和磺酰氨基。X+是电荷平衡基团，选自Na+、K+和Li+，优选Na+。专利技术包括的是本领域已知的制药应用可接受的那些盐。在该方法中，许多有机溶剂可被降低到药学上可接受的程度，这些溶剂包括C1-至C5醇，诸如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等；C3至C8酯或酮，诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丙酮、甲基乙基酮等；醚，诸如四氢呋喃和二噁烷；酰胺，诸如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；和腈，诸如乙腈和丙腈；或它们的混合物。一般，有机溶剂是那些用于结晶碳青霉烯或洗涤产品除去杂质的有机溶剂。优选的溶剂是甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇或其混合物，最优选甲醇、1-丙醇和2-丙醇。为了实现本专利技术的目的，用于洗涤碳青霉烯固体以便在低温降低溶剂的含水有机溶剂包括挥发性、非羟基的溶剂，诸如乙酸甲酯、乙腈、四氢呋喃和丙酮或其混合物，其含有1-5％(w/v)水。优选含有约2至约4％(w/v)水的乙酸甲酯。当用这些含水溶剂洗涤时，式II化合物形成水合结晶。对本专利技术而言，残留的有机溶剂是那些在洗涤步骤之后仍然在碳青霉烯固体上的有机溶剂，诸如C1至C5醇(例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等)、C3至C8酯或酮(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丙酮、甲基乙基酮等)、醚(例如四氢呋喃、二噁烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅱａ所示的（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）－３－［［２－［［３－羧基苯基］氨基］羰基］吡咯烷－４－基］硫基］－４－甲基－６－（１－羟乙基）－７－氧代－１－氮杂双环［３．２．０］庚－２－烯－２－羧酸一钠盐碳青霉烯Ｃ型结晶水合物：　　＊＊＊Ⅱａ其特征在于其固态Ｘ射线粉末衍射ＸＲＰＤ图谱具有下列ｄ间距１８．２９，１２．９４，１１．２５，８．２８，７．５０，６．４６，６．０８，５．１１，４．７８，４．６３，４．４５，４．２２，４．０２，３．６７，３．４１， ３．２０，２．８６和２．７５埃。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R茨韦托维奇，R温斯罗，JM威廉斯，D西德勒，L克罗克，HH董，BK约翰逊，J库库拉二世，U多林，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]