一种多尼培南中间体化合物、其制备方法和用途以及多尼培南的制备方法技术

本发明专利技术提供一种式(XIV)所示的多尼培南中间体化合物，其中，PNB为对硝基苄基，且HX为酸；并且，当HX为一元酸时，n＝1；当HX为多元酸时，n＝2。本发明专利技术还提供一种制备该多尼培南中间体化合物(XIV)的方法；另外还提供一种采用该多尼培南中间体化合物(XIV)以较简便的方法、较高的收率和较低的生产制造成本来制备多尼培南(I)的方法。本发明专利技术提供的新型单保护的多尼培南中间体化合物只含一个保护基，降低了后续催化加氢去保护步骤的难度和复杂性，从而提高了催化氢化反应的收率，且降低了最终产品的生产制造成本，操作简单，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种多尼培南中间体及其制备方法，以及采用该中间体制备多尼培南的方法。
技术介绍
·以亚胺培南(Imipenem)、美罗培南(Meropenem)、比阿培南(Biapenem)等为代表的碳青霉烯类抗生素因其广谱的和超强的抗菌活性和对β_内酰胺酶稳定以及低毒性等特点，已经成为治疗严重细菌感染的最重要的抗菌药物之一。多尼培南(Doripenem)，化学名:(+)- (4R，5S，6S) _6_[ (IR)-I-羟基こ基]-4_ 甲基7-氧代_3_[ [ (3S, 5S) _5_[(氨基磺酰氨基)-甲基]-3_卩比咯烧基]硫]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，结构如(I)所示，由日本盐野义公司(Shionogi)研发，2005年首次在日本上市，商品名为“Finibax”，属l-β甲基型碳青霉烯类抗生素，具有广谱的抗菌活性。近几年已发展出了多种多尼培南的制备方法，通常是通过碳青霉烯类抗生素化合物的母核化合物(II)和其侧链化合物(III)反应制得中间体化合物(IV)后，再催化加氢除去保护基后制备，过程如下所示

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(XIV)所示的多尼培南中间体化合物，2.根据权利要求I所述的多尼培南中间体化合物，其特征在于，所述HX为无机酸或有机酸； 优选地，所述HX选自盐酸、氢溴酸、硝酸、醋酸、甲酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、三氯乙酸、苯甲酸、水杨酸、乳酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、草酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸； 进一步优选地，所述HX为盐酸、硫酸、磷酸或乙酸。3.根据权利要求I或2所述的多尼培南中间体化合物，其特征在于，所述多尼培南中间体化合物为晶体。4.根据权利要求I至3中任一项所述的多尼培南中间体化合物，其特征在于，所述HX为盐酸，所述晶体的X射线衍射图谱包括以下述2 0角表示的衍射峰14. 05±0. 2°、17. 25±0. 2°、21.65±0. 2°、22.60±0.2°、31.80±0. 2°、45.60±0.2° ;优选地，所述晶体的X射线衍射图谱还包括以下述2 0角表示的衍射峰9.40±0.2°、27.45±0.2° ;或者， 所述HX为硫酸，所述晶体的X射线衍射图谱包括以下述2 0角表示的衍射峰14. 05±0. 2°、17. 20±0. 2°、21. 20±0. 2。、21.65±0. 2°、22. 50±0. 2°、45. 55±0. 2° ；优选地，所述晶体的X射线衍射图谱还包括以下述2 0角表示的衍射峰12. 90±0. 2° ;或者， 所述HX为乙酸，所述晶体的X射线衍射图谱包括以下述2 0角表示的衍射峰13.45±0.2 °、17.45±0.2 °、21. 20±0. 2 °、22. 55±0. 2 °、25. 15±0. 2 °、45.60±0.2° ;优选地，所述晶体的X射线衍射图谱还包括以下述2 0角表示的衍射峰8.85±0. 2°、24. 15±0. 2°、27.45±0.2。、33. 95±0. 2° ;或者， 所述HX为磷酸，所述晶体的X射线衍射图谱包括以下述2 0角表示的衍射峰14.10±0. 2°、17.15±0.2°、18.90±0.2°、19.25±0.2。、21.55±0.2。;优选地，所述晶体的X射线衍射图谱还包括以下述2 0角表示的衍射峰12. 90±0. 2°、24.80±0.2°。5.根据权利要求I至4中任一项所述的多尼培南中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤 (1-1)在有机溶剂中，使碳青霉烯类抗生素化合物的母核化合物(II)和多尼培南侧链化合物(XV)在碱的作用下发生缩合反应，6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1-1)中的有机溶剂选自乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基乙酰胺中的一种或几种，优选N，N- 二甲基甲酰胺和/或乙腈； 所述碱为有机碱，优选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、四甲基胍、三正丁胺中的一种或几种，进一步优选三乙胺和/或N，N- 二异丙基乙胺。7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1-1)中，反应温度为-60 15°C，优选-35 -15°C ； 所述步骤(1-1)中，碳青霉烯类抗生素母核化合物(II)、多尼培南侧链化合物(XV)与碱的摩尔比为I : I 2 : I 3，优选I : 1.2 2.5; 所述步骤(1-1)的反应浓度以母核化合物(II)计，为0. 01 2mol/L，优选0. 2mol/L ； 所述步骤(1-1)的反应时间为3 24小时，优选3 5小时。8.根据权利要求5至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1-2)中，HX与步骤(1-1)中的母核化合物(II)的摩尔比为I 10 : 1，优选5 6 I ；所述步骤(1-2)中，含HX的水溶液的重量百分比浓度为0.01% I %，优选0.5% 1% ； 所述步骤(1-2)的反应温度为-15 40°C，优选0 10°C ； 所述步骤(1-2)的反应时间为3 36小时，...

【专利技术属性】
技术研发人员：龙利松，卢兆强，丁诚，李广成，吕志立，吴聪泉，张验军，任鹏，
申请(专利权)人：深圳市海滨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：