一种美罗培南中间体4-BMA的制备方法技术

本发明专利技术采用反应活性较低的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷，依次经过Reformatsky反应和水解反应制备美罗培南中间体4‑BMA，制备过程中，参与反应的副反应较少，进而得到的产物杂质较少，制得了纯度更高的4‑BMA。同时，采用氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷为原料，并没有影响反应收率，反而使得反应收率有较大的提高，反应具有较高的收率。另外，本发明专利技术采用的合成工艺简单，后处理方便易行，原料及催化剂价廉易得，安全环保，制备成本较低。实验结果表明，本发明专利技术制备的美罗培南中间体4‑BMA的摩尔收率在90.0％以上，纯度在98.5％以上。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物合成
，尤其涉及一种美罗培南中间体4-BMA的制备方法。
技术介绍
美罗培南，又名美洛培南，英文名：Meropenem，化学名：(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(二甲基氨甲酰基)-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸三水合物，最早由DainipponSumitomoPharma和阿斯利康公司研制开发，并于1995年首先在意大利上市。作为碳青霉烯类抗生素的重要成员之一，美罗培南不仅具有良好的化学稳定性、对-β内酰胺酶及肾脱氢肽酶稳定等特点，而且对重症及多重耐药菌感染如呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染等的治疗效果极佳，当前在全球应用广泛，市场前景广阔。目前，美罗培南的合成方法主要是先合成(3S,4S)-4-[(R)-1-羧乙基]-3-[(R)-1-异丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氮杂环丁酮(4-BMA)，继而与其他原料中间体经过一系列的重氮化、脱保护、氢化、精制等反应，最终得到(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(二甲基氨甲酰基)-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸三水合物，即美罗培南。其中，(3S,4S)-4-[(R)-1-羧乙基]-3-[(R)-1-异丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氮杂环丁酮(4-BMA)的合成路线如下所示：该合成路线中，以4-乙酰氧基氮杂环丁酮为起始原料，先与活性较高的溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷发生Reformatsky反应生成中间体，然后在碱性条件下发生水解反应得到(3S,4S)-4-[(R)-1-羧乙基]-3-[(R)-1-异丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氮杂环丁酮(4-BMA)。由于(3S,4S)-4-[(R)-1-羧乙基]-3-[(R)-1-异丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氮杂环丁酮(4-BMA)是合成美罗培南的关键中间体之一，其质量的好坏和收率的高低直接关系到最终产品美罗培南的质量和成本。而上述方法中，由于溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷的活性较高，因而，提高了制得的(3S,4S)-4-[(R)-1-羧乙基]-3-[(R)-1-异丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氮杂环丁酮(4-BMA)的纯度和收率，但运用于实际生产中，其纯度和收率还不是很理想，影响到了最终产品美罗培南的质量和成本。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种美罗培南中间体4-BMA的制备方法，由这种方法制备的美罗培南中间体4-BMA的收率和纯度均较高。本专利技术提供了一种美罗培南中间体4-BMA的制备方法，包括以下步骤：A)将4-乙酰氧基氮杂环丁酮、非质子溶剂和活化金属混合，进行第一反应；B)将所述第一反应的产物与氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷混合，进行第二反应；C)将所述第二反应的产物在双氧水和碱性条件下进行水解反应，得到4-BMA。优选的，所述非质子溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醚、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或几种。优选的，所述活化金属为镁粉和锌粉中的一种或两种。优选的，所述4-乙酰氧基氮杂环丁酮和非质子溶剂的质量比为1.0：2.0～10.0。优选的，所述4-乙酰氧基氮杂环丁酮和活化金属的摩尔比为1.0：0.2～5.0。优选的，步骤A)中，所述第一反应的温度为0℃至回流温度；所述第一反应的时间为0.5～10h。优选的，所述氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷与所述4-乙酰氧基氮杂环丁酮的摩尔比为1.0～5.0：1.0。优选的，步骤B)中，所述第二反应的温度为室温至回流温度；所述第二反应的时间为0.5～10h。优选的，所述双氧水与所述4-乙酰氧基氮杂环丁酮的质量比为0.5～5.0：1.0。优选的，步骤C)中，所述水解反应的温度为0～30℃；所述水解反应的时间为0.5～5h。本专利技术提供了一种美罗培南中间体(3S,4S)-4-[(R)-1-羧乙基]-3-[(R)-1-异丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氮杂环丁酮(4-BMA)的制备方法，包括以下步骤：A)将4-乙酰氧基氮杂环丁酮、非质子溶剂和活化金属混合，进行第一反应；B)将所述第一反应的产物与氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷混合，进行第二反应；C)将所述第二反应的产物在双氧水和碱性条件下进行水解反应，得到4-BMA。本专利技术中采用的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷活性较低，在本
中，这种活性较低的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷一般是不会作为原料参与制备美罗培南及其中间体的。而本申请人创造性地发现，采用反应活性较低的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷，依次经过Reformatsky反应和水解反应制备美罗培南中间体(3S,4S)-4-[(R)-1-羧乙基]-3-[(R)-1-异丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氮杂环丁酮(4-BMA)，制备过程中，参与反应的副反应较少，进而得到的产物杂质较少，制得了纯度更高的4-BMA。同时，采用氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷为原料，并没有影响反应收率，反而使得反应收率有较大的提高，反应具有较高的收率。另外，本专利技术采用的合成工艺简单，后处理方便易行，原料及催化剂价廉易得，安全环保，制备成本较低。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。本专利技术提供了一种美罗培南中间体4-BMA的制备方法，包括以下步骤：A)将4-乙酰氧基氮杂环丁酮、非质子溶剂和活化金属混合，进行第一反应；B)将所述第一反应的产物与氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷混合，进行第二反应；C)将所述第二反应的产物在双氧水和碱性条件下进行水解反应，得到4-BMA。所述4-乙酰氧基氮杂环丁酮具有如式(Ⅰ)所示的结构：所述非质子溶剂优选为四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醚、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种。所述活化金属优选为镁粉和锌粉中的一种或两种。在本专利技术中，所述4-乙酰氧基氮杂环丁酮和非质子溶剂的质量比优选为1.0：2.0～10.0；更优选为1.0：2.5～3.5；在本专利技术的某些实施例中，所述4-乙酰氧基氮杂环丁酮和非质子溶剂的质量比为1.0：3.0或1.0：6.0。所述4-乙酰氧基氮杂环丁酮和活化金属的摩尔比优选为1.0：0.2～5.0；更优选为1.0：1.5～2.5；在本专利技术的某些实施例中，所述4-乙酰氧基氮杂环丁酮和活化金属的摩尔比为1.0：1.5、1.0：1.8、1.0：2.0、1.0：2.5或1.0：5.0。将所述4-乙酰氧基氮杂环丁酮、非质子溶剂和活化金属混合，进行第一反应，得到具有式(Ⅱ)所示结构的化合物。优选的，具体为：在室温下，将4-乙酰氧基氮杂环丁酮、非质子溶剂和活化金属依次加入反应容器中，进行搅拌反应，得到具有式(Ⅱ)所示结构的化合物。所述室温优选为25℃。所述第一反应的温度优选为0℃至回流温度；更优选为60～65℃；在本专利技术的某些实施例中，所述第一反应的温度为60℃或65℃。所述第一反应的时间优选为0.5～10h；更优选为0.5～2h；在本专利技术的某些实施例中，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种美罗培南中间体4‑BMA的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A)将4‑乙酰氧基氮杂环丁酮、非质子溶剂和活化金属混合，进行第一反应；B)将所述第一反应的产物与氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷混合，进行第二反应；C)将所述第二反应的产物在双氧水和碱性条件下进行水解反应，得到4‑BMA。

【技术特征摘要】
1.一种美罗培南中间体4-BMA的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A)将4-乙酰氧基氮杂环丁酮、非质子溶剂和活化金属混合，进行第一反应；B)将所述第一反应的产物与氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷混合，进行第二反应；C)将所述第二反应的产物在双氧水和碱性条件下进行水解反应，得到4-BMA。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述非质子溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醚、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述活化金属为镁粉和锌粉中的一种或两种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述4-乙酰氧基氮杂环丁酮和非质子溶剂的质量比为1.0：2.0～10.0。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述4...

【专利技术属性】
技术研发人员：路生辉，李国祥，布文安，袁小二，申友明，任伟，段振晓，李瑞华，卢现，李延龙，
申请(专利权)人：新乡海滨药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41