一种2‑(4‑羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法技术

本发明专利技术属于精细化工及药物中间体制备技术领域，具体涉及一种2‑(4‑羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法。该制备方法以苯甲醚和邻苯二甲酸酐在Lewis酸催化剂的作用下加热回流进行傅‑克酰基化反应，得到中间体2‑(4‑甲氧基苯甲酰)苯甲酸，然后在氢溴酸溶液的作用下加热回流至充分反应，制得目标产物2‑(4‑羟基苯甲酰)苯甲酸。与现有技术相比，本发明专利技术的有益效果在于：所制备的2‑(4‑羟基苯甲酰)苯甲酸质量好，产率较高，制备工艺简单，条件温和，能耗低，成本低，适合大批量生产。

A 2 (4 hydroxy benzoyl) method for preparing benzoic acid

The invention belongs to the field of fine chemical and pharmaceutical intermediates in the preparation of technical field, in particular relates to a 2 (4 hydroxy benzoyl) method for preparing benzoic acid. The preparation method of anisole and phthalic anhydride two heating reflux reaction of acyl Fu g in Lewis acid catalyst, obtained the intermediate 2 (4 Anisoyl) benzoic acid, then hydrobromic acid solution under heating reflux reaction to fully prepared, the target product 2 (4 hydroxy benzoyl benzoic acid). Compared with the prior art, the invention has the advantages that: 2 prepared (4 hydroxy benzoyl) benzoic acid, good quality, high yield, simple preparation process, mild condition, low energy consumption, low cost, suitable for mass production.

【技术实现步骤摘要】
一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法
本专利技术属于精细化工及药物中间体制备
，具体涉及一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法。
技术介绍
2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸是紫外线吸收剂、有机颜料、医药、香料、杀虫剂的中间体。医药工业中用于生产双环己哌啶、苯甲托品氢溴酸盐、苯海拉明盐酸盐、组胺药和安眠药等。同时，2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸也可用于苯乙烯聚合抑制剂和香料定香剂，能赋予香精以甜的气息，用在许多香水和皂用香精中。因此，2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸有广阔的市场前景。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其具有工艺简单、条件温和、成本低及适于大批量生产等特点。本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下：一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其包括如下步骤：1)将邻苯二甲酸酐、苯甲醚和有机溶剂混合得反应液，在搅拌冷却下向反应液中加入Lewis酸催化剂，加热回流进行傅-克酰基化反应，反应完全后分离纯化并干燥，即得中间体2-(4-甲氧基苯甲酰)苯甲酸；2)将中间体2-(4-甲氧基苯甲酰)苯甲酸和氢溴酸溶液混合，加热回流至反应完全，分离纯化并干燥，即得2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸。具体的反应路线如下：其中(I)为中间体2-(4-甲氧基苯甲酰)苯甲酸，(II)为目标产物2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸。在上述技术方案的基础上，本专利技术可有如下具体或优化选择。优选的，步骤1)中的邻苯二甲酸酐、苯甲醚及Lewis酸催化剂的摩尔比为1：(1-3)：(1-5)。具体的，步骤1)中加入Lewis酸催化剂时反应液的温度为-5-30℃。具体的，步骤1)中加入的Lewis酸催化剂为氯化铝、氯化锌、氯化铁和氟化硼中的一种或多种。具体的，步骤1)中的有机溶剂为二氯甲烷或苯。优选的，步骤1)中的邻苯二甲酸酐与有机溶剂的用量比为0.1mol:(300-500)mL。具体的，步骤1)中的加热回流持续的时间为8-24h。加热回流的温度控制在比混合后反应液沸点高出1-5℃。具体的，步骤2)中的氢溴酸溶液的浓度为35-45wt％，优选为40wt％。优选的，步骤2)中的中间体2-(4-甲氧基苯甲酰)苯甲酸和氢溴酸溶液的用量比例为0.1mol:(30-150)mL。具体的，步骤2)中加热回流的持续时间为10-30h。加热回流的温度控制在比混合后反应液沸点高出1-5℃。具体的，步骤1)中反应完全后分离纯化并干燥的具体内容为：将反应液冷却至室温，分批加稀盐酸将反应液酸化至pH＝1-2，然后用二氯甲烷萃取3次，分液并合并有机层，再使用水多次洗涤有机层(每次洗涤的用水量为有机层体积的3-10倍，每次洗涤后均分液)，直至洗涤液的pH＝5-6，减压蒸馏蒸干得粉末。具体的，步骤2)中分离纯化并干燥的具体内容为：反应完全后将混合液冷却到室温，倒入冰水中，静置10-24h，产生类白色沉淀，抽滤，并洗滤饼至中性，干燥，得类白色或白色结晶粉末。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：以苯甲醚和邻苯二甲酸酐在Lewis酸催化剂作用下进行傅-克酰基化反应，得到中间体2-(4-甲氧基苯甲酰)苯甲酸，然后在氢溴酸溶液作用下制得目标2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸，制备出的苯甲酸质量好，产率高，制备工艺简单，条件温和(不需要高温高压或低温条件)，能耗低，成本低(不需要耐高温高压或营造低温环境的专用设备)，适于大批量生产。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术提供的技术方案作进一步的详细描述，所举实例只用于解释本专利技术，并非用于限定本专利技术的范围。以下实施例中所用到的药品若无特别说明均为市售产品，所采用的方法若无特别说明均为本领域的常用方法。实施例1一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其包括如下步骤：1)在三口烧瓶中加入38.9g(0.36mol)苯甲醚，邻苯二甲酸酐29.6g(0.2mol)和二氯甲烷800ml，混合得反应液，搅拌冷却至10℃左右向反应液中加入无水三氯化铝80g(0.60mol)，然后加热回流16h。冷却至室温，分批加稀盐酸酸化至pH＝1-2，二氯甲烷萃取3次，合并有机层，并用水洗至洗涤液的pH＝5-6，减压蒸馏出二氯甲烷，得到39.4g淡黄色结晶粉末，即为中间体2-(4-甲氧基苯甲酰)苯甲酸，产率86.7％。经检测，所得粉末的熔点为147℃-149℃。2)在三口烧瓶中加入2-(4-甲氧基苯甲酰)苯甲酸(22.8g,0.1mol)和氢溴酸溶液(120ml,40wt％)，加热搅拌回流20h，冷却到室温，倒入冰水中，静置，产生类白色沉淀，抽滤，并洗滤饼至中性，干燥，得到21.7g类白色或白色结晶粉末2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸，产率89.6％。经检测，所得粉末的熔点216℃-219℃；FAB-MS(m/z)：243[M+H]+；FT-IR(KBr压片，σcm-1)：3448，1667，2856，1511，1572。实施例2一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其包括如下步骤：1)在三口烧瓶中加入21.6g(0.2mol)苯甲醚，邻苯二甲酸酐29.6g(0.2mol)和二氯甲烷600ml，混合得反应液，搅拌冷却至-5℃向反应液中加入氯化锌27.3g(0.2mol)，然后加热回流8h。冷却至室温，分批加稀盐酸酸化至pH＝1-2，二氯甲烷萃取3次，合并有机层，并用水洗至洗涤液的pH＝5-6，减压蒸馏出二氯甲烷，得到39.1g淡黄色结晶粉末，即为中间体2-(4-甲氧基苯甲酰)苯甲酸，产率86.1％。经检测，所得粉末的熔点为147℃-149℃。2)在三口烧瓶中加入2-(4-甲氧基苯甲酰)苯甲酸(22.8g,0.1mol)和氢溴酸溶液(30ml,45wt％)，加热搅拌回流10h，冷却到室温，倒入冰水中，静置，产生类白色沉淀，抽滤，并洗滤饼至中性，干燥，得到21.3g类白色或白色结晶粉末2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸，产率88.0％。经检测，所得粉末的熔点216℃-219℃；FAB-MS(m/z)：243[M+H]+；FT-IR(KBr压片，σcm-1)：3448，1667，2856，1511，1572。实施例3一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其包括如下步骤：1)在三口烧瓶中加入64.9g(0.6mol)苯甲醚，邻苯二甲酸酐29.6g(0.2mol)和二氯甲烷1000ml，混合得反应液，搅拌冷却至30℃向反应液中加入氯化铁162.2g(1.0mol)，然后加热回流24h。冷却至室温，分批加稀盐酸酸化至pH＝1-2，二氯甲烷萃取3次，合并有机层，并用水洗至洗涤液的pH＝5-6，减压蒸馏出二氯甲烷，得到40.1g淡黄色结晶粉末，即为中间体2-(4-甲氧基苯甲酰)苯甲酸，产率88.3％。经检测，所得粉末的熔点为147℃-149℃。2)在三口烧瓶中加入2-(4-甲氧基苯甲酰)苯甲酸(22.8g,0.1mol)和氢溴酸溶液(150ml,35wt％)，加热搅拌回流30h，冷却到室温，倒入冰水中，静置，产生类白色沉淀，抽滤，并洗滤饼至中性，干燥，得到22.4g类白色或白色结晶粉末2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸，产率88.4％。经检测，所得粉末的熔点216℃-219℃；FAB-MS(m/z)：243[M+H]+；F本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑(4‑羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将邻苯二甲酸酐、苯甲醚和有机溶剂混合得反应液，在搅拌冷却下向反应液中加入Lewis酸催化剂，加热回流进行傅‑克酰基化反应，反应完全后分离纯化并干燥，即得中间体2‑(4‑甲氧基苯甲酰)苯甲酸；2)将中间体2‑(4‑甲氧基苯甲酰)苯甲酸和氢溴酸溶液混合，加热回流至反应完全，分离纯化并干燥，即得2‑(4‑羟基苯甲酰)苯甲酸。

【技术特征摘要】
1.一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将邻苯二甲酸酐、苯甲醚和有机溶剂混合得反应液，在搅拌冷却下向反应液中加入Lewis酸催化剂，加热回流进行傅-克酰基化反应，反应完全后分离纯化并干燥，即得中间体2-(4-甲氧基苯甲酰)苯甲酸；2)将中间体2-(4-甲氧基苯甲酰)苯甲酸和氢溴酸溶液混合，加热回流至反应完全，分离纯化并干燥，即得2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸。2.根据权利要求1所述的一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，步骤1)中的邻苯二甲酸酐、苯甲醚及Lewis酸催化剂的摩尔比为1：(1-3)：(1-5)。3.根据权利要求1所述的一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤1)中加入Lewis酸催化剂时反应液的温度为-5-30℃。4.根据权利要求1所述的一种2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤1)中加入的Lewis酸催化剂为氯化铝、氯化锌、氯化铁和氟化硼中的一种或多...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘明星，吴龙，
申请(专利权)人：泰力特医药湖北有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42