一种25‑羟基胆固醇醋酸酯‑7‑对甲苯磺酰腙的合成方法技术

本发明专利技术涉及医药化工技术领域，具体涉及一种25‑羟基胆固醇醋酸酯‑7‑对甲苯磺酰腙的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：（1）将25‑羟基‑7‑酮基胆固醇醋酸酯和对甲苯磺酰肼在机械研磨条件下进行反应；（2）步骤（1）反应产物经过重结晶得到25‑羟基胆固醇醋酸酯‑7‑对甲苯磺酰腙。本发明专利技术的制备方法无需使用酸催化剂；并且大幅度减少了制备过程中有机溶剂的使用，具体操作简便，收率高，三废少，后处理简单，产品易分离纯化。

【技术实现步骤摘要】
一种25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙的合成方法
本专利技术涉及医药化工
，具体涉及一种25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙的合成方法。
技术介绍
25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙是合成25-羟基-7-脱氢胆固醇的原料，25-羟基-7-脱氢胆固醇经过紫外光照射可合成25-羟基维生素D3。25-羟基维生素D3又名骨化二醇，是维生素D3在人体内肝脏的活性代谢产物，具有很强的生理活性，可在医药和饲料中使用，亦可作为原料制备骨化三醇1α,25-双羟基维生素D3。现有技术中，25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙一般以7-酮基-25-乙酰氧基胆固醇醋酸酯为原料，在酸催化下与对甲苯磺酰肼反应制备而来。具体反应式如下（EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2004,39,1067-1071）：在上述制备方法中，7-酮基-25-乙酰氧基胆固醇醋酸酯和对甲苯磺酰肼在无水甲醇中，用浓盐酸催化反应24小时以上才能以较好的收率制得目标产物。该方法缺点是反应时间长，而且浓盐酸的使用对设备腐蚀严重。无有机溶剂的机械化学反应技术为近年来发展的一门新技术，可解决传统化学合成方法如有机溶剂用量大、反应时间长、收率低、后处理麻烦等诸多问题。因此，开发一种高效、无有机溶剂、环保且易实现产业化的25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙合成方法，具有较高的经济和社会效益。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决现有技术25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙的合成方法存在反应时间长、收率低、对生产设备腐蚀严重的问题，提供一种操作简便且高效，并且不使用有机溶剂、环保节能的25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙的合成方法。为了达到上述专利技术目的，本专利技术具体采用以下技术方案：一种25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：（1）将25-羟基-7-酮基胆固醇醋酸酯和对甲苯磺酰肼在机械研磨条件下进行反应；（2）步骤（1）反应产物经过重结晶得到25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙。25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙的结构式如下：；25-羟基-7-酮基胆固醇醋酸酯的英文名称为25-hydroxy-7-oxocholesterol-diactate或25-hydroxy-7-oxocholesterol-acetate，其结构式如下：。作为优选，25-羟基-7-酮基胆固醇醋酸酯和对甲苯磺酰肼的摩尔比为1:1-5。作为优选，25-羟基-7-酮基胆固醇醋酸酯和对甲苯磺酰肼的摩尔比为1:1-1.5。作为优选，机械研磨反应时间为0.1-4h。机械研磨反应采用球磨。作为优选，机械研磨反应温度为30-50℃。作为优选，所述重结晶所采用的溶剂为醇类、酮类或烷烃类溶剂的一种或两种以上的混合溶剂。作为优选，所述重结晶所采用的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、正己烷、环己烷溶剂中的一种或两种以上的混合溶剂。作为优选，所述方法按照如下步骤进行：将25-羟基-7-酮基胆固醇二醋酸酯和对甲苯磺酰肼按照摩尔比为1：1-5加入到球磨罐中球磨反应0.1-4h，反应完毕后经重结晶得到白色固体即为25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙。本专利技术与现有技术相比，有益效果是：1）无需使用酸催化剂；2）机械研磨反应过程无需使用有机溶剂，从而大幅度减少了制备过程中有机溶剂的使用；3）操作简便，收率高，三废少，后处理简单，产品易分离纯化。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术的技术方案作进一步描述说明。实施例1：在室温下，将5.0g（10mmol）25-羟基-7-酮基胆固醇二醋酸酯、1.86g（10mmol）对甲苯磺酰肼加入到球磨罐中，球磨反应0.2小时，反应完毕后用25mL无水乙醇重结晶，得到白色固体25-羟基胆固醇二醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙6.42g，收率96%。经检测，产物的具体特性如下：熔点:146~148℃,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.84(d,J=8.0Hz,2H),7.30(d,J=8.0Hz,2H),5.95(s,1H),4.59-4.64(m,1H),2.43(m,3H),2.26-2.20(m,2H),2.05(s,3H),2.00-2.03(m,1H),1.98(s,3H),1.48-1.92(m,8H),1.44(m,6H),1.15-1.42(m,8H),1.11(s,3H),1.02-1.07(m,5H),0.92-0.93(m,4H),0.66(s,3H).MS(ESI):m/z(%)=669.4(M++1)。实施例2：25-羟基-7-酮基胆固醇二醋酸酯（5.0g（10mmol））和对甲苯磺酰肼的摩尔比为1：2，其他操作同实施例1，得到25-羟基胆固醇二醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙6.36g，收率95%。实施例3：25-羟基-7-酮基胆固醇醋酸酯（5.0g（10mmol））和对甲苯磺酰肼的摩尔比为1：5，其他操作同实施例1，得到25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙6.15g，收率92%。实施例4：球磨反应时间为0.1小时，其他操作同实施例1，得到25-羟基胆固醇二醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙5.95g，收率89%。实施例5：球磨反应时间为4小时，其他操作同实施例1，得到25-羟基胆固醇二醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙4.75g，收率71%。实施例6：重结晶溶剂变为丙酮，其他操作同实施例1，得到25-羟基胆固醇二醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙6.29g，收率94%。实施例7：重结晶溶剂变为正己烷，其他操作同实施例1，得到25-羟基胆固醇二醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙6.09g，收率91%。实施例8：重结晶溶剂变为乙醇:正己烷=80:20，其他操作同实施例1，得到25-羟基胆固醇二醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙5.9g，收率88.2%。实施例9：在30℃下，将25-羟基-7-酮基胆固醇二醋酸酯和对甲苯磺酰肼按照摩尔比为1:1.5加入到球磨罐中，将球磨罐封闭后，将球磨罐置于球磨机上进行球磨，球磨过程为速度递增的2个球磨阶段，第1个球磨反应0.5小时，第2个球磨反应1小时，反应完毕后用30mL无水乙醇重结晶，得到白色固体25-羟基胆固醇二醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙，收率97%，所使用球磨机为德国型号为RetschPM200的行星式球磨机。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种25‑羟基胆固醇醋酸酯‑7‑对甲苯磺酰腙的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：（1）将25‑羟基‑7‑酮基胆固醇醋酸酯和对甲苯磺酰肼在机械研磨条件下进行反应；（2）步骤（1）反应产物经过重结晶得到25‑羟基胆固醇醋酸酯‑7‑对甲苯磺酰腙。

【技术特征摘要】
1.一种25羟基胆固醇醋酸酯-7对甲苯磺酰腙的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：（1）将25羟基-7酮基胆固醇醋酸酯和对甲苯磺酰肼在机械研磨条件下进行反应；（2）步骤（1）反应产物经过重结晶得到25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙；25-羟基-7-酮基胆固醇二醋酸酯和对甲苯磺酰肼的摩尔比为1:1-5。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，25羟基-7酮基胆固醇二醋酸酯和对甲苯磺酰肼的摩尔比为1:1-1.5。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，机械研磨反应时间为0.1-4h。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王子强，金灿，苏为科，刘建刚，钱国平，方楚，王庆华，
申请(专利权)人：浙江花园生物高科股份有限公司，浙江工业大学，杭州下沙生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33