Ｎ－［８－（２－羟基苯甲酰基）氨基］辛酸一钠的晶体的多晶制造技术

本发明专利技术涉及Ｎ－［８－（２－羟基苯甲酰基）氨基］辛酸一钠的晶体的多晶，包括ＳＮＡＣ的两种水合物、甲醇溶剂合物和乙醇溶剂合物。更具体的说，本发明专利技术提供了ＳＮＡＣ的六种多晶型（下文称作晶型Ｉ－ＶＩ）。本发明专利技术还提供了ＳＮＡＣ的非晶型。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及N-辛酸一钠的晶体多晶型、非晶型 N-辛酸一钠、含有它们的药物组合物、其制备方法和利用它们 促进活性剂的递送的方法。
技术介绍
美国专利US 5，650，386中披露了^辛酸及其盐及 其在促进递送各种活性剂中的应用。
技术实现思路
专利技术概述本专利技术涉及N-辛酸一钠(“SNAC“)的多晶型，包 括SNAC的两种水合物、甲醇/水共溶剂合物和乙醇/水共溶剂合物。更具体地说，本专利技术 提供了 SNAC的六种多晶型(下文称作晶型I-VI)。本专利技术还提供了 SNAC的非晶型。本专利技术的一个实施方案为药物组合物，其包含(A) (i) SNAC的晶型I-VI中的一种 或多种和/或(ii)非晶型SNACjP (B)活性剂，诸如肝素。按照优选的实施方案，药物组 合物包含以重量计至少约 20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，99· 1,99. 2,99. 3， 99. 4，99. 5，99. 6，99. 7，99. 8或99. 9%的SNAC的晶型I-VI之一或非晶型SNAC,基于药物组 合物中100%的SNAC总重量。按照另一个优选的实施方案，药物组合物包含以重量计至少 约 20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，99·1,99. 2,99. 3,99.4,99.5,99. 6,99. 7， 99. 8或99. 9%的SNAC的晶型I-VI之一，基于药物组合物中100%的晶体SNAC总重量。本专利技术的另一个实施方案为对动物(诸如人)施用活性剂或促进其递送的方法， 通过施用本专利技术的药物组合物来进行。另一个实施方案为对需要治疗的动物(诸如人)治疗血栓形成的方法，所述方法 通过口服施用抗血栓形成的有效量的包含肝素的本专利技术药物组合物来实施。另一个实施方案为制备SNAC的晶型I的方法，包括下列步骤将SNAC的晶型III、 V或VI或其混合物加热至至少50°C (但优选低于110°C )下维持足以形成SNAC的晶型I 的时间。另一个实施方案为制备SNAC的晶型I的方法，包括下列步骤将非晶型SNAC在约 30至约90°C，且优选在约40至约80°C下加热足以形成SNAC的晶型I的时间。另一个实施方案为制备SNAC的晶型I的方法，包括冻干SNAC的晶型I之外的任一晶型而形成晶型I的步骤。例如，该方法可以包括冻干SNAC的晶型II-VI中的一种或多 种和/或非晶型SNAC而形成晶型I。另一个实施方案为药物组合物，诸如片剂，包括磨碎(例如球磨)或直接压制的 SNAC的晶型I与至少一种活性剂和/或可药用添加剂(诸如如下所述)的混合物。可以通 过研磨(例如球磨)或压制(例如直接压制)SNAC的晶型I与至少一种活性剂和/或可药 用添加剂的混合物来制备药物组合物。另一个实施方案为制备SNAC的晶型II的方法，包括下列步骤在不搅拌下干燥 (例如滚筒干燥)SNAC的溶剂合物(例如乙醇溶剂合物或甲醇溶剂合物)并且使干燥的 SNAC以足以形成SNAC的晶型II的时间接触湿气。优选干燥和接触步骤在密闭容器内进 行。将干燥的SNAC贮存在潮湿环境中以使任何剩余的非晶型II SNAC转变成晶型II。另一个实施方案为药物组合物，诸如片剂，包括SNAC的晶型II与至少一种活性剂 和/或可药用添加剂(诸如如下所述)的直接压制的混合物。可以通过压制SNAC的晶型 II与至少一种活性剂和/或可药用添加剂(诸如如下所述)的混合物制备药物组合物。另一个实施方案为制备SNAC的晶型III的方法，包括下列步骤使SNAC的晶型I、 II、IV、V或VI或其混合物以足以形成晶型III的时间暴露于具有75%、80%、85%、90%或 90%以上相对湿度的环境。另一个实施方案为制备SNAC的晶型III的方法，包括下列步骤在足以形成晶型 III的时间内使非晶型接触湿气(即具有大于0%且优选大于5或10% I的相对湿度的环 境)O另一个实施方案为制备SNAC的晶型III的方法，包括下列步骤将SNAC的晶型I、 II、IV、V或VI或非晶型SNAC或其混合物(与或不与一种或多种活性剂和/或可药用添加 剂(诸如如下所述的那些)以足以形成晶型III的时间进行湿法制粒。一种实施方案为对 SNAC的晶型I进行湿法制粒。另一个实施方案为制备SNAC的晶型III的方法，包括下列步骤使SNAC的晶型V 或VI或其混合物以足以形成晶型III的时间暴露于具有30%、35%、40%、50%或50%以 上相对湿度的环境。另一个实施方案为制备SNAC的晶型III的方法，包括下列步骤使SNAC的晶型VI 以足以形成晶型III的时间暴露于接触具有10%、20%、30%或30%以上相对湿度的环境。另一个实施方案为制备SNAC的晶型III的方法，包括使SNAC从水中结晶的步骤。另一个实施方案为制备SNAC的晶型III的方法，包括对SNAC的晶型I以足以形 成晶型III的时间进行湿法制粒的步骤。另一个实施方案为药物组合物，诸如片剂，包括直接压制SNAC的晶型III和一种 活性剂和/或可药用添加剂(诸如如下所述的那些)的混合物。可以通过直接压制SNAC 的晶型III和一种活性剂和/或可药用添加剂的混合物来制备药物组合物。另一个实施方案为制备SNAC的晶型IV的方法，包括下列步骤将SNAC的晶型I、 II、IV、V或VI或其混合物加热至约110或150°C -SNAC的熔点的温度下(例如在150或 170°C )维持足以形成晶型IV的时间。另一个实施方案为制备SNAC的晶型V的方法，包括使SNAC在至少30、40或50% 的相对湿度下从甲醇溶液中结晶的步骤。优选甲醇基本上或完全不含水。不受限于任何具体的理论，认为甲醇溶剂合物可以在一段时间内将甲醇交换成空气中的水，从而产生晶型V 的甲醇-水溶剂合物。例如，可以通过在至少30、40或50%的相对湿度下制备SNAC (例如 SNAC的晶型I-IV或VI或其混合物)在甲醇中的饱和溶液并且将该溶液冷却至例如室温或 室温以下(诸如在冰浴中)制备晶型V。可以过滤并且干燥所得沉淀。另一个实施方案为制备SNAC的晶型V的方法，包括使用甲醇平衡SNAC的晶型 I-IV或VI的步骤。优选甲醇溶液基本上或完全不含水。例如，可以通过在至少30、40或 50%的相对湿度下将晶型I-IV或VI的任一种或其混合物在甲醇中制备成浆并且将该浆化 的混合物在环境温度下维持足以形成晶型V(例如几天)的时间来制备晶型V。另一个实施方案为制备SNAC的晶型VI的方法，包括在至少30、40或50%的相对 湿度下使SNAC从乙醇溶液中结晶的步骤。优选乙醇溶液基本上或完全不含水。例如，可以 通过在至少30、40或50%的相对湿度下制备SNAC(例如SNAC的晶型I-V或其混合物)在 乙醇中的饱和溶液并且将该溶液冷却至例如室温或室温以下来制备晶型VI。另一个实施方案为制备SNAC的晶型VI的方法，包括在至少10、20或30%的相对 湿度下将晶型I-V的任一种在乙醇中浆化的步骤。优选乙醇溶液基本上或完全不含水。例 如，可以通过将晶型I-V的任一种加入到乙醇中形成沉淀并且将该浆化混合物在环境温度 下维持足以形成晶型VI的时间来制备晶型VI。另一本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ｎ－［８－（２－羟基苯甲酰基）氨基］辛酸一钠的乙醇－水共溶剂合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：H列夫齐克，S马尤鲁，B辛格，J哈里斯，
申请(专利权)人：爱密斯菲尔科技公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]