本发明专利技术公开了一种培南类药物支链中间体－硫醇衍生物的制备方法。该方法以ｔｒａｎｓ－４－羟基－Ｌ－脯胺酸衍生物为原料，一锅法进行２位羧基、４位羟基保护和２位取代得到２位酰胺脯氨酸衍生物，然后通过４位取代，碱性条件下４位水解得到美罗培南的重要硫醇支链中间体。本发明专利技术较已有专利文献报导的方法简单，中间体不需分离，收率高，易于操作，适合大规模生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本专利技术涉及
技术介绍
培南(碳青霉烯)类药物如亚胺培南、美罗培南和比亚培南对许多耐药菌有良好的抗菌作用，尤其是对B型酶具有相当强的抑制作用，是一系列独特的抑制β-内酰胺酶的抑制剂。(2S，4S)-取代氨基甲酰基-4-巯基-1-(N-取代)吡咯烷(i)是培南类药物如美罗培南的重要支链中间体。 其中，R1是低级烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、含芳香烃的烷氧基羰基和三烷基硅基，R4、R5表示相同或不同的含C1-C5个碳原子的烷基、含C3-C4个碳原子的烯烃基、含C1-C3个碳的烃基取代的芳香基。R1可以是叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基，2-溴乙氧基羰基、邻硝基苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基；R2可以是乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基。R4，R5可以相同或不同包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、丙烯基、丁烯基、苯基、取代苯基、吡啶基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基。sumitomo pharmaceuticals Co.，Ltd报道了两条化合物(i)的合成路线，US4943569，1990-7-24]。第一种方法是以trans-4-羟基-L-脯胺酸为原料，经吡咯环上的氨基保护，2位羧基保护成酯，4位羟基取代得巯化物，然后2位再经水解得羧酸，酰胺化，4位水解共6步反应得化合物(i)，其反应路线如下式1 式1 另一种方法是以trans-4-羟基-L-脯胺酸为原料，经吡咯环上的氨基保护，2位羧基直接与仲胺反应得到酰胺，再通过4位取代，水解得化合物(i)，其合成路线如下式2 式2专利WO9902513提到另为一条路线是以氨基已保护得trans-4-羟基-L-脯胺酸为原料，经2位羧基、4位羟基保护，关环，开环得到化合物(i)，其合成路线如下式3 式
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供，该制备方法的合成路线如式4 式4 本专利技术提供了，其特征在于所述的制备方法包括下述步骤A、L-脯胺酸衍生物(ii)在-20～30℃碱的催化下，二氯甲烷作溶剂，经羧基保护得到化合物(iii)，其中有机碱与原料L-脯胺酸衍生物(ii)的配比为1～4∶1；B、得到化合物(iii)不经分离，直接加入甲基磺酰氯反应0.4～3小时得到化合物(iv)，其中甲基磺酰氯与原料L-脯胺酸衍生物(ii)的配比为0.5～2∶1，反应温度为-35℃-10℃；C、得到的化合物(iv)不经分离直接加盐酸二甲胺反应0.5～6小时得到化合物(v)，其中盐酸二甲胺与原料L-脯胺酸衍生物(ii)的配比为0.5～2∶1，反应温度在-35℃-10℃；D、化合物(v)与硫代乙酸钾或硫代乙酸在非质子性溶剂中，25～60℃反应10～25小时得到化合物(vi)；其中硫代乙酸钾或硫代乙酸与化合物(v)的配比为0.5～3∶1E、得到化合物(vi)湿品直接加入0.1～5mol/L的碱性水溶液中，在-35～35℃温度条件下水解反应5～60分钟得到产物硫醇衍生物(i)。其中R1是乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基；其中步骤A中用的碱选自三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，三正丙胺，或三正丁胺；步骤B中的非质子性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈、二甲亚砜，吡啶；步骤C中的碱性溶液是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾的水溶液；本专利技术的有益效果是；提供了，该制备方法前两步采用一锅煮的方法使得化合物(iii)、化合物(iv)无需分离，直接得到化合物(v)，简化了操作，降低了生产成本。同时，通过改变工艺路线，产品更易提纯，提高了收率。本专利技术较已有专利文献报导的方法简单，中间体不需分离，收率高，易于操作，适合大规模生产。具体实施例方式下面通过具体实施例来进一步说明本专利技术。实施例1(2S，4R)1-(对硝基苄氧基羰基)-2-(N，N-二甲基氨基酰基)-4-甲磺酸基吡咯烷的制备在500ml反应瓶中加入二氯甲烷(300ml)，搅拌，加入N-对硝基苄氧基羰基-4-S-羟基脯氨酸(20g，64.5mmol)，冷却至-20℃，加入三乙胺(19.5g，193mmol)，搅拌5分钟，滴加氯甲酸异丙脂(8.2g，67.2mmol)，约滴加1小时，保持该温度下反应5小时后分批加入甲磺酰氯(14.7g，128mmol)，加完后继续搅拌3小时，然后加入盐酸二甲胺(5.3g，64.5mmol)，搅拌反应6小时后加入水120ml，萃取分层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸除溶剂，然后加入乙酸乙酯溶解，滴加石油醚析出固体，过滤，烘干得中间体(2S，4R)1-(对硝基苄氧基羰基)-2-(N，N-二甲基氨基酰基)-4-甲磺酸基吡咯烷(20.1g，74.7％)。实施例2(2S，4S)1-(对硝基苄氧基羰基)-2-(N，N-二甲基氨基酰基)-4-巯基吡咯烷的制备在250ml反应瓶中加入DMF(150ml)，(2S，4R)1-对硝基苄氧基羰基-2-(N，N-二甲基氨基酰基)-4-S-甲磺酸基吡咯烷(15.0g，36mmol)，搅拌溶解，加入硫代乙酸钾(4.3g，37.7mmol)，25℃下反应16小时，然后快速倒入1000ml冰水中，搅拌析出固体，过滤得湿品。将得到的湿品加入100ml二氯甲烷中，搅拌，然后加入0.1mol/L氢氧化钠溶液15ml，5℃下搅拌反应5分钟，然后加入稀盐酸调PH值至2.5~3左右，分层，有机层减压下蒸干，加入甲醇溶解，然后加入石油醚析出固体，过滤，烘干得(2S，4S)1-(对硝基苄氧基羰基)-2-(N，N-二甲基氨基酰基)-4-巯基吡咯烷(12.2g，95％)。实施例3(2S，4R)1-(对硝基苄氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基酰基)-4-甲磺酸基吡咯烷的制备在烧瓶中加入二氯甲烷(250ml)，搅拌，加入N-对硝基苄氧基羰基-4-S-羟基脯氨酸(16.2g，52mmol)，冷却至5℃，加入二异丙基乙胺(6.4g，55mmol)，搅拌5~10分钟，滴加氯甲酸乙脂(5.7g，52.8mmol)，约滴加1小时，反应2小时后滴加甲磺酰氯(6g，52.2mmol)，加完后继续搅拌1小时，然后加入盐酸二甲胺(8.2g，100mmol)，搅拌反应2小时后加入水100ml，萃取分层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸除溶剂，然后加入乙醇搅拌溶解，滴加石油醚析出固体，过滤，烘干得中间体((2S，4R)1-(对硝基苄氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基酰基)-4-甲磺酸基吡咯烷(17.8g，82％)。实施例4(2S，4S)1-(对硝基苄氧基羰基)-2-(N，N-二甲氨基酰基)-4-巯基吡咯烷的制备在250ml反应瓶中加入DMF(120ml)，(2S，4R)1-对硝基苄氧基羰基-(2-N，N-二甲氨基酰基)-4-甲磺酸基吡咯烷(13.3g，31.9mmol)，搅拌溶解，加入硫代乙酸(4.85g，63.8mmol)，60℃下反应25小时，然后快速倒入1000ml冰水中，搅拌析出固体，过滤得湿品。将得到的湿品加入100ml二氯甲烷中，搅拌，然后加入5mol/L氢氧化钾溶液30ml，-25℃下搅拌反应一本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种培南类药物支链中间体－－硫醇衍生物的制备方法，其特征在于该方法包括下述步骤：Ａ）、以Ｌ－脯胺酸衍生物（ｉｉ）为原料，在有机碱存在下经羧基保护得到化合物（ｉｉｉ）：＊＊＊其中：Ｒ↓［１］表示酰基化合物；Ｂ） 、化合物（ｉｉｉ）与甲基磺酰氯反应得到化合物（ｉｖ）：＊＊＊（ｉｖ）其中：Ｒ↓［１］的定义与前述相同；Ｃ）、将化合物（ｉｖ）与盐酸二甲胺反应得到化合物（ｖ）＊＊＊（ｖ）其中：Ｒ ↓［１］的定义与前述相同；Ｄ）、将化合物（ｖ）与硫代乙酸钾或硫代乙酸反应得到化合物（ｖｉ）＊＊＊（ｖｉ）Ｅ）、将化合物（ｖｉ）碱性条件下水解得到培南类药物支链中间体的硫醇衍生物（ｉ）。＊＊＊（ｉ）。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：蔡建萍，范恩海，王立丰，
申请(专利权)人：浙江耐司康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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