阿奇霉素合成工艺制造技术

本发明专利技术涉及药物合成技术，具体涉及阿奇霉素合成工艺。在本发明专利技术提供的二氢高红霉素合成工艺中，水解后调pH9.5

【技术实现步骤摘要】
阿奇霉素合成工艺


[0001]本专利技术涉及药物合成技术，具体涉及一种阿奇霉素合成工艺。

技术介绍

[0002]阿奇霉素是15元环的大环内酯类抗生素，本品通过阻滞转肽而干扰细菌蛋白质的合成，抗菌较广，除保留对革兰氏阳性菌的抗菌活性外，对革兰氏阴性菌的抗菌活性有明显改善，可以抑制肺炎链球菌、链球菌，卡他布朗汉氏菌、肺炎支原体、嗜肺军团菌、沙眼衣原体、杜氏嗜血杆菌等，对常见敏感菌引起的呼吸系统、皮肤和软组织感染以及性传播疾病均有很好的效果，在抗感染领域的应用非常广泛。
[0003]阿奇霉素合成通常以硫氰酸红霉素为原料，经过肟化、贝克曼重排、硼氢化钾还原、酸性水解、甲基化反应得到。在阿奇霉素的合成过程中，二氢高红霉素是极为重要的中间体，硼氢化钾还原和酸性水解就是制备二氢高红霉素的两个过程步骤，是影响阿奇霉素合成和生产成本的关键步骤。
[0004]阿奇霉素主要原料硫氰酸红霉素A为发酵产物，而发酵过程会产生很多副产物，且许多杂质的结构和理化性质与红霉素A相似，如红霉素F等。这些杂质在合成后面中间体的过程中会进行同样的反应而残留到产物中。阿奇霉素的杂质D(阿奇霉素F，CAS号：612069
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8)就是由原料中的杂质红霉素F带来。
[0005]文献(马敏,姚国伟,邓玉林.阿奇霉素合成中硼酸酯水解的研究[J].精细化工，2006,23(6):558
‑
587)报道，其中在酸性水解过程中，氮红霉素上的克拉定糖环与内酯环相连的键较弱，在酸性介质中不稳定，易降解，产生降解杂质。该降解杂质在后续进一步甲基化以后就得到了阿奇霉素的杂质J(阿奇霉素德糖胺，CAS号：117693
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1)。
[0006]CN104892697A公开了阿奇霉素生产工艺，提及阿奇霉素中间体二氢高红霉素的制备是使用硼氢化钾进行还原并进行酸性水解；阿奇霉素的精制是在水和丙酮体系中结晶。
[0007]目前阿奇霉素的工业化生产中，阿奇霉素精制在以水和丙酮体系中结晶，对于阿奇霉素杂质D和杂质J的去除效果较差，不能得到较高质量的产品。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供一种阿奇霉素合成工艺，可以得到阿奇霉素杂质D和杂质J含量低的高质量的阿奇霉素。
[0009]本专利技术首先提供一种二氢高红霉素合成工艺，包括：将红霉素A
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6,9
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亚胺醚加入水中，降温至0
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5℃，用稀盐酸调pH5.5
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6.5，溶解后加入硼氢化钾，0
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5℃保温反应，保温结束用稀盐酸回调pH5.5
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6.5，再加入硼氢化钾，保温反应，反应结束加入二氯甲烷，用氢氧化钠溶液调节pH至9.5
‑
10.0后分液，保留二氯甲烷层，将有机层加入水中，在0
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3℃，于pH 1.0
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1.5下水解，用氢氧化钠溶液调节pH9.5
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10.0，分液后取二氯甲烷层，二氯甲烷层加入大于或等于1.1倍体积的水，控制温度4
‑
6℃，用稀盐酸调pH3.5
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4.0将物料转至水相，分液取水层，水层加入二氯甲烷，用氢氧化钠溶液再调pH9.5
‑
10.0转至有机相，分液取有机层，
有机层加入大于或等于1.1倍体积的水，用稀盐酸调pH6.0
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6.5转至水相，分液取水层，水层转入结晶釜，用氢氧化钠溶液调pH至中性，浓缩后加入丙酮，温度控制在30
‑
35℃，加氢氧化钠溶液进行结晶，调pH11.7
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12.2，滴加水，过滤得到二氢高红霉素。
[0010]本文所述二氢高红霉素(CAS：11965
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78
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0)，可作为合成阿奇霉素的中间体。
[0011]本专利技术中二氢高红霉素方法工艺处理相对简单，无繁琐操作，且无需较大成本的处理。通过本专利技术方法合成的二氢高红霉素中间体用于阿奇霉素的合成，制备出来阿奇霉素的杂质D+J相对于未优化前工艺制备的阿奇霉素要低30％以上，工艺优化后能得到杂质D+J含量都在0.2％以下的较高品质的阿奇霉素。
附图说明
[0012]图1为实施例1制备的阿奇霉素的高效液相图谱。
[0013]图2为实施例1制备的阿奇霉素有关物质鉴别图谱。
[0014]图3为对比例1制备的阿奇霉素的高效液相图谱。
具体实施方式
[0015]以下对本专利技术进行详细说明。
[0016]CN104892697A(参见说明书第39
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40段)描述了二氢高红霉素(9
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脱氧
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9a
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氮杂
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9a
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同型红霉素)的合成。其中，水解分层后的二氯甲烷层加入0.75倍工艺用水搅拌降温至1
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3℃，用稀盐酸调pH4.5
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5.5，静置分层，水层去结晶釜结晶。
[0017]本专利技术人发现，因上述步骤转相工艺用水量相对较少，不利于后面结晶步骤去除杂质；该步骤通过稀盐酸调pH将物料从有机相转入水相，转相pH在4.5
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5.5范围，带入到水相杂质偏多，进入后续工艺，而有些杂质(例如阿奇霉素杂质D和杂质J)通过丙酮和水体系结晶的去除效果不佳，导致阿奇霉素的有些杂质相对较高；该步骤的转相温度较低，二氯甲烷和水层在搅拌情况下易乳化，不利于分液，分液效果不好也会有杂质带入。
[0018]针对上述问题，本专利技术人优化了上述工艺：水解分层后的二氯甲烷层加入大于或等于1.1倍工艺用水搅拌降温至4
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6℃，用稀盐酸调pH3.5
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4.0，分液取水层(工业生产采取离心萃取机进行分液)，水层再加入二氯甲烷调pH9.5
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10.0，分液取二氯甲烷层(工业生产采取离心萃取机进行分液)，二氯甲烷层加入大于或等于1.1倍工艺用水搅拌降温至4
‑
6℃，用稀盐酸调pH6.0
‑
6.5，分液取水层(工业生产采取离心萃取机进行分液)，水层去结晶釜结晶。转相步骤先调pH3.5
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4.0将物料转至水相，再调pH9.5
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10.0转至有机相，最后再调pH6.0
‑
6.5转至水相，有部分杂质在转相过程可以残留在废弃的二氯甲烷相和水相中，降低最终参与结晶水相的杂质，杂质的去除率相对转相pH4.5
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5.5要高很多，尤其阿奇霉素的杂质D和杂质J对应的相关杂质去除效果明显。转相步骤温度的调整有利于分液，降低杂质带入后续工艺步骤的风险。
[0019]具体而言，本专利技术提供一种二氢高红霉素合成工艺，包括：将红霉素A
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6,9
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亚胺醚加入水中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二氢高红霉素合成工艺，其特征在于，包括：将红霉素A
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6,9
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亚胺醚加入水中，降温至0
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5℃，用稀盐酸调pH5.5
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6.5，溶解后加入硼氢化钾，0
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5℃保温反应，保温结束用稀盐酸回调pH5.5
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6.5，再加入硼氢化钾，保温反应，反应结束加入二氯甲烷，用氢氧化钠溶液调节pH至9.5
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10.0后分液，保留二氯甲烷层，将有机层加入水中，在0
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3℃，于pH 1.0
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1.5下水解，用氢氧化钠溶液调节pH9.5
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10.0，分液后取二氯甲烷层，二氯甲烷层加入大于或等于1.1倍体积的水，控制温度4
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6℃，用稀盐酸调pH3.5
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4.0，将物料转至水相，分液取水层，水层加入二氯甲烷，用氢氧化钠溶液再调pH9.5
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10.0转至有机相，分液取有机层，有机层加入大于或等于1.1倍体积的水，用稀盐酸调pH6.0
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6.5，转至水相，分液取水层，水层转入结晶釜，用氢氧化钠溶液调pH至中性，浓缩后加入丙酮，温度控制在30
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35℃，加氢氧化钠溶液进行结晶，调pH11.7
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12.2，滴加水，过滤得到二氢高红霉素。2.根据权利要求1所述的二氢高红霉素合成工艺，其特征在于，在分液后取二氯甲烷层，二氯甲烷层加入大于或等于1.1倍体积的水，控制温度4
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6℃，用稀盐酸调pH 3.7
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3.9，将物料转至水相；和/或，分液取有机层，有机层加入大于或等于1.1倍体积的水，用稀盐酸调pH6.1
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6.4)，转至水相，分液取水层。3.根据权利要求1或2所述的二氢高红霉素合成工艺，其特征在于，红霉素A
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6,9
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【专利技术属性】
技术研发人员：陈明丰，王涛，胡翔，祝云明，廖文浩，朱来赟，郑旭元，麻军法，
申请(专利权)人：浙江耐司康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：