培南类药物中间体4AA的合成方法技术

一种医药技术领域的培南类药物中间体４ＡＡ的合成方法，以化合物（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（１’Ｒ）－叔丁基二甲基硅氧乙基］－４－羧基－１－对甲氧基苯基－２－氮杂环丁酮为原料，以锰－卟啉络合化合物为催化剂，经氧化剂脱羧氧化，再由Ｏ↓［３］氧化脱保护基制得４ＡＡ。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种医药
的中间体的合成方法，具体涉及一种用于制备培南类药物中间体4AA的合成方法。技术背景4AA，艮卩(3R,4R)-3--4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮，是合成培 南类药物的关键中间体。培南类药物是一组新型的p-内酰胺类抗生素，在中国已上市品种有 亚胺培南、美罗培南和法罗培南，还有很多正在进行临床试验的品种。因此，研究培南类药 物中间体的合成具有重要的意义。4AA结构中有3个手性中心和一个内酰胺环，这是4AA合 成的重点和难点。目前所用的合成路线之一为文献J.Am.Chem.Soc, 1987,109(4): 1129-1135中报道的经两歩 反应合成4AA:<formula>formula see original document page 4</formula>该反应从(3S，4S)-3--4-羧基-l-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式I)经两步氧化合成4AA。采用Pb304为氧化剂，以冰醋酸为溶剂，反应温度为65'C， 脱羧氧化生成(3R,4R)-3--4-乙酰氧基-l-对甲氧基苯基-2-氮杂环 丁酮(式II)，收率为84%;再经过硝酸铈铵(CAN)氧化脱保护，得到4AA，收率为83%。 研究表明，第一步氧化反应机理如下Pb304+AcOH-^Pb(AcO)4 (1)R. + PbIV02CR- Rox + Pbm02CR (2)Pbm02CR- Pb11 + C02 + R', etc. (3)Rox=烯烃，酉旨从以上机理中可以看出该反应是一个脱羧氧化过程，由于Pb(AcO)4在其中兼具催化与氧化双重作用，而氧化后变成低价态的铅化合物，不可以恢复使用，因此该方法中Pb304用量大，重金属污染严重；反应中实际起作用的是Pb(OAc)4，而Pb(OAc)4遇水易分解，因此该反 应需在无水条件下操作，不易控制；氧化脱保护反应用到CAN做氧化剂，同样存在着用量大 和重金属污染等缺点，不利于环境保护。
技术实现思路
本专利技术的目的是解决上述的现有方法中存在的问题，提供在温和条件下，收率高并且环 境友好的培南类药物中间体4AA的新的合成方法。4AA的合成方法，采用如下路线在本合成路线中，以(38，43)-3--4-羧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式1)为原料，在催化剂存在的条件下，用氧化剂1脱羧氧化，得到(311,411)-3--4-乙酰氧基-l-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式II);再经过氧化剂II 的氧化脱保护得到4AA。其中所述的(3R,4R)-3--4-乙酰氧基小对甲氧基苯基-2-氮杂 环丁酮(式II)可以是如下制备的将(3S,4S)-3--4-羧基-l-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式I) 溶于冰醋酸，加入氧化剂I，搅拌升温至一定温度，分批加入催化剂。然后保温8h，反应完 毕后过滤，滤饼依次水洗、醇洗，烘干，回收催化剂套用，滤液减压蒸馏回收溶剂，固体用 二氯甲烷溶解，依次用水、饱和NaHC03和饱和食盐水洗涤，油层干燥后蒸干溶剂，再重结 晶得(3R，4R)-3--4-乙酰氧基-l-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式 II)纯品。所述的(3S，4S)-3--4-羧基-l-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮 (式I)可以购买得到或者由L-苏氨酸为原料自行制得。所述的催化剂为卟啉锰络合化合物。所述的氧化剂I为KHS05， 02， Na2S208， (NH4)2S2Os， &28208中的一种，优选为KHS05 或02，更优选为02。其中所述的(3R，4R)-3--4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(4AA)可 以是如下制备的-将(3R,4R)-3--4-乙酰氧基-l-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮 (式II)溶于甲醇，加入氧化剂II，反应完成后，依次加入Na2S203和硫脲，室温下搅拌30min， 浓縮反应液。冷却，析出白色晶体，过滤、干燥，重结晶得到白色晶体4AA。所述的氧化剂11为03。在本专利技术中，锰化合物只是作为催化剂促进脱羧反应进行，而氧化剂则是KHS05、 02等。本专利技术具有如下优点(1)反应条件温和，收率较高，适于工业化生产。(2)催化剂用 量少，且可循环使用，氧化剂使用过程中不会产生重金属污染。具体实施方式实施例1: (3R，4R)-3--4-乙酰氧基-l-对甲氧基苯基-2-氮杂 环丁酮(式II)的合成在三口烧瓶中加入250mL冰醋酸和少量醋酐，投入(3S,4S)-3--4-羧基-l-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式I) 10g和KHSO580g，搅拌升温至4CTC左右， 30min内分批投入卟啉锰催化剂0.5g。然后在45 50'C保温8h，反应完毕后过滤，滤饼依次 水洗、醇洗，烘干，回收催化剂套用，滤液减压蒸馏回收溶剂，固体用二氯甲烷溶解，分别 用水、饱和NaHC03、饱和食盐水洗涤，油层干燥后蒸干溶剂，重结晶后得产品，经检测为 (3R,4R)-3--4-乙酰氧基-l-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式11)。收率为93 % 。 ( mp: 72-73 。C , : —56.7(c0.66，C//C/3); 文献mp:70-72 °C ， -4-乙酰氧基-l-对甲氧基苯基-2-氮杂 环丁酮(式II)的合成在三口烧瓶中加入250mL冰醋酸和少量醋酐，投入(3S,4S)-3--4-羧基-l-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式I) 10g，搅拌升温至4(TC左右，通入02， lh 内分批投入卟啉锰催化剂0.5g。然后在45 50。C保温8h，反应完毕后过滤，滤饼依次水洗、 醇洗，烘下，回收催化剂套用，滤液减压蒸馏回收溶剂，固体用二氯甲垸溶解，分别用水、饱和NaHC03、饱和食盐水洗涤，油层干燥后蒸干溶剂，重结晶得到产品，经检测为 (3R,4R)-3-[(l，R)-叔丁基二甲基硅氧乙基H-乙酰氧基-l-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式11)， 收率为86 % 。 ( mp: 72-73 。C ， -4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(4AA)的合成将(3R,4R)-3--4-乙酰氧基-l-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮 (式II) 13g，溶于250mL甲醇中，降温至Ot，通入03反应3h，反应完成后，依次加入 Na2S203和硫脲，室温下搅拌30min。把反应液浓縮至1/3。浓缩液冷却至一10 0。C，析出白 色晶体，过滤、干燥，在正己烷中重结晶得到白色晶体，经检测为4AA，收率为90%。 (mp: 107-108°C， [c^0 :49.08(cl.0,C7/C73);文献mp:106-108。C， ["￡3 : 48.75(cl.05，权利要求1. 一种4AA的合成方法，其特征在于，包括以下两步反应(1)在氧化剂I和催化剂存在下，由式I所示的(3S，4S)-3--4-羧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮制备式II所示的(3R，4R)-3--4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮id="icf0001" file="S2008100887113C00011.gif" wi="137" he="44" top= "74" left = "34" img-content="drawing" img-format="tif" or本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种４ＡＡ的合成方法，其特征在于，包括以下两步反应：　　　　（１）在氧化剂Ⅰ和催化剂存在下，由式Ⅰ所示的（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（１’Ｒ）－叔丁基二甲基硅氧乙基］－４－羧基－１－对甲氧基苯基－２－氮杂环丁酮制备式Ⅱ所示的（３Ｒ，４Ｒ）－３－［（１’Ｒ）－叔丁基二甲基硅氧乙基］－４－乙酰氧基－１－对甲氧基苯基－２－氮杂环丁酮　　　　＊＊＊　　　　其中所述的氧化剂Ⅰ选自ＫＨＳＯ↓［５］、Ｏ↓［２］、Ｎａ↓［２］Ｓ↓［２］Ｏ↓［８］、（ＮＨ↓［４］）↓［２］Ｓ↓［２］Ｏ↓［８］或Ｋ↓［２］Ｓ↓［２］Ｏ↓［８］，所述的催化剂为卟啉锰络合化合物；　　　　（２）在氧化剂Ⅱ的存在下，由式Ⅱ所示的（３Ｒ，４Ｒ）－３－［（１’Ｒ）－叔丁基二甲基硅氧乙基］－４－乙酰氧基－１－对甲氧基苯基－２－氮杂环丁酮合成４ＡＡ　　　　＊＊＊　　　　其中所述的氧化剂Ⅱ为Ｏ↓［３］。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨磊，宋伟国，董良军，袁晋亭，杨春程，甲宗青，
申请(专利权)人：寿光富康制药有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]