细胞生长抑制剂制造技术

２（Ｒ或Ｓ）－［２Ｒ－（Ｓ－羟基－羟基氨甲酰基－甲基）－４－甲基－戊酰基胺］－２－苯基－乙酸环戊基酯，２（Ｒ或Ｓ）－（３Ｓ－羟基氨基甲酰基－２Ｒ－异丁基－己－５－烯酰基氨基）－２－苯基乙酸异丙基酯，２（Ｒ或Ｓ）－［２Ｒ－（Ｓ－羟基氨基甲酰基－甲氧基－甲基）－４－甲基－戊酰基氨基］－３－苯基乙酸环戊酯，２（Ｒ或Ｓ）－（３Ｓ－羟基氨基甲酰基－２Ｒ－异丁基－己－５－烯酰基氨基）－２－（４－甲氧基苯基）乙酸环戊酯，２（Ｒ或Ｓ）－（３Ｓ－羟基氨基甲酰基－２Ｒ－异丁基－己－５－烯酰基氨基）－２－（噻吩－２－基）乙酸环戊酯和２（Ｒ或Ｓ）－（３Ｓ－羟基氨基甲酰基－２Ｒ－异丁基－己－５－烯酰基氨基）－２－（噻吩－３－基）乙酸环戊酯是细胞生长抑制剂。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗活性的酯和硫代酯，涉及它们的制备方法，涉及含所述酯和硫代酯的药物组合物，以及在药物中使用这类化合物的应用。特别是，化合物是一定范围里的快速分裂的肿瘤细胞，如黑素瘤和/或淋巴瘤细胞增殖的抑制剂。
技术介绍
我们的国际专利申请PCT/GB 97/02398揭示了抑制哺乳动物中肿瘤细胞增殖的方法并对其提出权利要求，该方法包括对患有这类增殖的哺乳动物给予足以抑制这类增殖的一定量的通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物 其中R是氢或(C1-C6)烷基；R1是氢；(C1-C6)烷基；(C2-C6)链烯基；苯基或取代苯基；苯基(C1-C6)烷基或取代苯基(C1-C6)烷基；苯基(C2-C6)烯基或取代苯基(C2-C6)烯基杂环基或取代杂环基；杂环基(C1-C6)烷基或取代杂环基(C1-C6)烷基；基团BSOnA-，其中n是0，1或2，B是氢或(C1-C6)烷基、苯基、取代苯基、杂环基取代的杂环基、(C1-C6)酰基、苯甲酰甲基或取代的苯甲酰甲基，A代表(C1-C6)亚烷基；羟基或(C1-C6)烷氧基；氨基、被保护的氨基、酰氨基、(C1-C6)烷氨基或二-(C1-C6)烷氨基；巯基或(C1-C6)烷硫基；氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、巯基(C1-C6)烷基或羧基(C1-C6)烷基，其中氨基一、羟基一、巯基-或羧基-基团被任选地保护，或羧基-基团被酰胺化；低级烷基，它被氨甲酰基、单(低级烷基)氨甲酰基、二(低级烷基)氨甲酰基、二(低级烷基)氨基或羧基-低级烷酰基氨基所取代；或是环烷基、环烯基或含最高达3个杂原子的非芳族杂环，它们中的任一个基团可(ⅰ)被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、卤素、氰基(-CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH、-OR、氧基-、-SH、-SR、-NHCOR和-NHCO2R的取代基所取代，其中R是C1-C6烷基或苄基和/或(ⅱ)与环烷基或杂环稠合；R2是C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，苯基(C1-C6烷基)-，杂芳基(C1-C6烷基)-，苯基(C2-C6烯基)-，杂芳基(C2-C6烯基)-，苯基(C2-C6炔基)-，杂芳基(C2-C6炔基)-，环烷基(C1-C6烷基)-，环烷基(C2-C6烯基)-，环烷基(C2-C6炔基)-，环烯基(C1-C6烷基)-，环烯基(C2-C6烯基)-，环烯基(C2-C6炔基)-，苯基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，或杂芳基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，它们中的任一个基团可任选地被下列取代基取代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，氰基(-CN)，苯基，或被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素或氰基(-CN)取代的苯基；R3是天然或非天然的α氨基酸的特征基团，其中的官能团可被保护；和R4是酯或硫代酯基团，或它的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。专利技术概述本专利技术涉及作为哺乳动物肿瘤细胞增殖抑制剂的特定的化合物。本文讨论的化合物未在PCT/GB 97/02398里作特别的揭示，作为肿瘤细胞抑制剂，具有有价值的药理和药物动力学性质。专利技术详述本专利技术提供了选自下组的化合物和其药学上或兽药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物2(R或S)--2-苯基-乙酸环戊基酯，2(R或S)-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-2-苯基乙酸异丙基酯，2(R或S)--3-苯基乙酸环戊酯，2(R或S)-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酸环戊酯，2(R或S)-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酸环戊酯，2(R或S)-(3S-羟基氨基甲酰基-2R-异丁基-己-5-烯酰基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙酸环戊酯。优选的是上述化合物的2-S非对映异构体。本专利技术化合物的盐包括生理上可接受的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和马来酸盐。也可用碱成盐，如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐。一方面，本专利技术包括抑制哺乳动物里肿瘤细胞增殖的方法，该方法包括对患有这类增殖的哺乳动物给予足以抑制这类增殖的用量的上述化合物或其药学上或兽药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。另一方面，本专利技术包括上述化合物或其药学上或兽药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备用于抑制哺乳动物肿瘤细胞增殖的组合物中的应用。本专利技术化合物可用于人药或兽药，因为它们是癌症细胞增殖的抑制剂。因此本专利技术的实用性在于能治疗癌症，如由淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、腺癌、癌、间皮瘤、畸形癌、绒毛膜癌、小细胞癌、大细胞癌、黑素瘤、视网膜神经胶质瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、成胶质细胞瘤或内皮瘤细胞的过度增殖引起的癌症。应当明白，本专利技术不同的化合物作为增殖抑制剂根据被治疗的癌症类型有不同的效力。任何本专利技术特定的化合物对任何特定细胞类型的增殖的抑制活性都可用标准的方法，如类似于本文生物实施例所述的方法进行常规测定。本专利技术的再一方面提供了药物或兽药组合物，包括本专利技术的化合物和药学上或兽药学上可接受的赋形剂或载体。本专利技术的一个或多个化合物可与一种或多种赋形剂或载体一起存在于组合物中。口服给药组合物的剂型为片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、锭剂、液体或凝胶制剂，如口服、局部或无菌的非胃肠道溶液或悬浮液。口服给药的片剂和胶囊剂可为单位剂型，可含有诸如粘合剂的常规赋形剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯基-吡咯烷酮；填料，如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；片剂润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，如土豆淀粉，或可接受的湿润剂，如十二烷基硫酸钠。片剂可根据正常的药学实践里公知的方法进行包衣。口服液体制剂可为含水或油状悬浮液、溶液、乳液、糖浆剂或酏剂，或可为无水产品，在使用前与水或其它合适的赋形剂重建。这类液体制剂可含有诸如悬浮剂的常规添加剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、氢化的可食脂肪；乳化剂，如卵磷脂、单油酸失水山梨醇酯或阿拉伯胶；非水性赋形剂(可包括可食油)，例如杏仁油、分级的椰子油、油状酯，如甘油、丙三醇或乙醇；防腐剂，如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，需要时，还有常规的调味剂或着色剂。对于局部施用于皮肤，药物可制成霜剂、洗剂或软膏剂。霜剂或软膏剂是本
公知的常规的药物制剂，如在诸如英国药典的药学标准手册里所揭示的。活性组分也可在无菌介质里非胃肠道地给药。根据所用的赋形剂和浓度，药物可悬浮或溶于该赋形剂中。有利的是，诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的佐剂可溶于赋形剂。应当明白，对于任何特定病人的特定剂量水平要根据各种因素，包括所用特定化合物的活性、被治疗者的年龄、体重、总体健康水平、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合和被治疗的特定疾病的严重程度而定。用与我们的国际申请PCT/GB 97/02398中实施例8、16、3和41揭示的相似方法来制备本专利技术化合物(实施例1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，它选自以下化合物： ２（Ｒ或Ｓ）－［２Ｒ－（Ｓ－羟基－羟基氨甲酰基－甲基）－４－甲基－戊酰基胺］－２－苯基－乙酸环戊基酯， ２（Ｒ或Ｓ）－（３Ｓ－羟基氨基甲酰基－２Ｒ－异丁基－己－５－烯酰基氨基）－２－苯基乙酸异丙基酯， ２（Ｒ或Ｓ）－［２Ｒ－（Ｓ－羟基氨基甲酰基－甲氧基－甲基）－４－甲基－戊酰基氨基］－３－苯基乙酸环戊酯， ２（Ｒ或Ｓ）－（３Ｓ－羟基氨基甲酰基－２Ｒ－异丁基－己－５－烯酰基氨基）－２－（４－甲氧基苯基）乙酸环戊酯， ２（Ｒ或Ｓ）－（３Ｓ－羟基氨基甲酰基－２Ｒ－异丁基－己－５－烯酰基氨基）－２－（噻吩－２－基）乙酸环戊酯， ２（Ｒ或Ｓ）－（３Ｓ－羟基氨基甲酰基－２Ｒ－异丁基－己－５－烯酰基氨基）－２－（噻吩－３－基）乙酸环戊酯， 和它们的药学上或兽药学上可接受的酯。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：LA皮尔逊，AP艾斯库，P赫克斯利，AH德吕蒙，
申请(专利权)人：英国生物技术药物有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]