中性白细胞增多抑制剂制造技术

提供在急性感染、胶原病、慢性阻塞性肺病（ＣＯＰＤ）、慢性支气管炎、肺气肿、末梢呼吸道病变、痛风、Ｃｕｓｈｉｎｇ综合征、骨髓纤维化症、肿瘤性中性白细胞增多症、真性红细胞增多症、给予类固醇类药时等疾病的发病、进展时有效的中性白细胞增多抑制剂。它是含有式（Ⅰ）所示３（２Ｈ）－哒嗪酮化合物或者其药理学可允许的盐的中性白细胞增多抑制剂。式中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］以及Ｒ↑［３］分别独立地表示氢原子或者碳原子数为１～６的烷基；Ｘ表示卤素原子、氰基或者氢原子；Ｙ表示卤素原子、三氟甲基或者氢原子；Ａ表示可被羟基取代的碳原子数为１～８的亚烷基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有哒嗪酮化合物或者其药理学可允许的盐作为有效成分的中性白细胞增多抑制剂。
技术介绍
人们期待使中性白细胞增多特异性减少的安全性高的药物制剂，成为预防和治疗目前缺乏医疗上有效的药物制剂的一些疾病的药物。即，期待适用中性白细胞增多症的疾病是中性白细胞数异常增多的疾病群。作为具体示例，可例举如急性感染症(细菌感染症、真菌感染症、螺旋体、寄生虫、立克次体、病毒)、胶原病(慢性关节风湿病、Wegener肉芽肿症、Behcet病)、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、肺气肿、末梢呼吸道病变、痛风、Cushing综合征、骨髓纤维化症、肿瘤性中性白细胞增多症、真性红细胞增多症、给予类固醇类药时等疾病的发病、进展时与中性白细胞相关的疾病群。已知，哒嗪酮化合物或者其盐具有优良的抗血小板聚集作用、强心作用、血管扩张作用、抗过敏性慢反应物质(SRS-A，Slow Reacting Substancesof Anaphylaxis)作用、血栓素A2合成酶抑制作用、椎管狭窄症治疗作用、勃起功能障碍治疗作用、促进血管新生作用以及增强血管新生作用等作用，是期待作为抗血小板剂等的药物(例如，参考专利文献1～6)。但是，并不知道上述哒嗪酮化合物对于中性白细胞增多症具有如何的效果。另一方面，对于中性白细胞增多有各种治疗方法，虽然药物治疗法已是现有的治疗方法之一，但是仍然期待有更加优良的药物治疗法。专利文献1日本专利特公平7-107055号公报专利文献2日本专利特开平7-252237号公报专利文献3日本专利特开平7-285869号公报专利文献4WO 99/11268号公报专利文献5WO 00/12091号公报 专利文献6WO 00/33845号公报专利技术的揭示本专利技术的目的是提供优良的中性白细胞增多抑制剂。本专利技术人反复进行了各种研究，结果发现下式(I)所示的哒嗪酮化合物或者其药理学可允许的盐对于中性白细胞增多具有优良的抑制效果，藉此完成了本专利技术。即，本专利技术以以下要点为特征。(1)含有式(I)所示3(2H)-哒嗪酮化合物或者其药理学可允许的盐的中性白细胞增多抑制剂。 〔式中，R1、R2以及R3分别独立地表示氢原子或者碳原子数为1～6的烷基；X表示卤素原子、氰基或者氢原子；Y表示卤素原子、三氟甲基或者氢原子；A表示可被羟基取代的碳原子数为1～8的亚烷基。〕(2)如上述(1)所述的中性白细胞增多抑制剂，其中，式(I)中R1以及R2为氢原子、R3为氢原子或者碳原子数为1～4的烷基、X为卤素原子、Y为卤素原子或者氢原子、A为可被羟基取代的碳原子数为1～5的亚烷基。(3)上述(1)所述的中性白细胞增多抑制剂，其中，式(I)所示的化合物为4-溴-6-〔3-(4-氯苯基)丙氧基〕-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮或者4-溴-6--5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮。(4)如上述(1)所述的中性白细胞增多抑制剂，其中，药理学可允许的盐是有机酸盐或者无机酸盐。(5)如上述(1)～(4)中任一项所述的中性白细胞增多抑制剂，是慢性阻塞性肺病的预防或治疗剂。本专利技术的中性白细胞增多抑制剂适宜为以下的哒嗪酮化合物或者其药理学可允许的盐，即，在式(I)中，较好是R1以及R2为氢原子、R3为氢原子或者碳原子数为1～4的烷基、X为卤素原子、Y为卤素原子或者氢原子、A为可被羟基取代的碳原子数为1～5的亚烷基。本专利技术的式(I)所示哒嗪酮化合物的中性白细胞增多抑制剂中，特好的示例是4-溴-6-〔3-(4-氯苯基)丙氧基〕-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮或者4-溴-6--5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮。通过本专利技术可提供含有哒嗪酮化合物(I)或者其药理学可允许的盐的新中性白细胞增多抑制剂。附图的简单说明附图说明图1显示了试验例1的结果。显示了分别经口给予1mg/kg、3mg/kg及10mg/kg化合物A时呼吸道肺泡清洗液中的中性白细胞细胞数。将溶剂组作为对照进行Dunnett检验，*表示p＜0.05，有显著差别。实施专利技术的最佳方式以下说明本专利技术的中性白细胞增多抑制剂中涉及的上式(I)所示的哒嗪酮化合物或者其药理学可允许的盐。上式(I)中，R1、R2、R3中碳原子数为1～6的烷基可以是直链状也可以是支链状。具体可例举如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。作为较好的R1以及R2，可分别例举氢原子，作为R3，可例举如氢原子以及碳原子数为1～4的烷基。作为R3中的碳原子数为1～4的烷基，具体可例举如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。作为更好的R3，可例举氢原子。X、Y中的卤素原子表示氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子。作为较好的X，可例举卤素原子，作为较好的Y，可例举如卤素原子以及氢原子。A中可被羟基取代的碳原子数为1～8的亚烷基可以是直链状也可以是支链状，具体可举例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、2，2-二甲基亚乙基、2，2-二乙基亚乙基、2，2-二-正丙基亚乙基、羟基亚甲基、1-羟基亚乙基、2-羟基亚乙基、3-羟基亚丙基等。作为较好为的A，可例举可被羟基取代的碳原子数为1～5的亚烷基。式(I)中，亚甲基与吡啶环的结合位置没有特别的限定，较好为在相对于吡啶环的氮原子的3位。另外，Y可在苯环上的任意位置取代，较好为在4位。特好为如下的哒嗪酮化合物，即，在式(I)中，R1以及R2为氢原子、R3为氢原子或者碳原子数为1～4的烷基、X为卤素原子、Y为卤素原子或者氢原子、A为可被羟基取代的碳原子数为1～5的亚烷基。作为较好的化合物，可例举如4-溴-6-〔3-(4-氯苯基)丙氧基〕-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮、4-溴-6--5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮以及其药理学可允许的盐。本专利技术中，作为哒嗪酮化合物(I)的药理学可允许的盐，可例举如无机酸盐(盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐等)、有机酸盐(醋酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐等)等。这些盐可由哒嗪酮化合物(I)通过已知的方法获得。本专利技术中的哒嗪酮化合物(I)以及其药理学可允许的盐也包括立体以及光学异构体。这些哒嗪酮化合物(I)以及其药理学可允许的盐是已知的化合物，是低毒性的。该化合物可通过例如日本专利特公平7-107055号公报、美国专利5314883号公报、欧州专利482208号公开公报、日本专利特开平7-252237号公报、美国专利5750523号公报、欧州专利742211号公开公报中公开的方法来获得。本专利技术的哒嗪酮化合物(I)以及其药理学可允许的盐对于人、犬、牛、马、兔、小鼠、大鼠等哺乳动物，均具有优良的中性白细胞增多的抑制效果。本专利技术涉及的哒嗪酮化合物(I)或者其药理学可允许的盐的给予量根据患者的年龄、体重、症状程度来适宜选择即可。通常，对于成人为0.001mg～5g/日，较好为0.005～1000mg/日，将其1日1次或分多次给予。作为本专利技术涉及的哒嗪酮化合物(I)或者其药理学可允许的盐的给予形式，可例举如注射剂(皮下、静脉、肌肉、腹腔注射)、软膏剂、栓剂、气雾剂、滴眼剂、滴鼻剂等非经口给药本文档来自技高网...

【技术保护点】
中性白细胞增多抑制剂，其特征在于，含有式（Ⅰ）所示３（２Ｈ）－哒嗪酮化合物或者其药理学可允许的盐，＊＊＊（Ⅰ）式中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］以及Ｒ↑［３］分别独立地表示氢原子或者碳原子数为１～６的烷基；Ｘ表示卤素原子、氰基或者氢原子；Ｙ表示卤素原子、三氟甲基或者氢原子；Ａ表示可被羟基取代的碳原子数为１～８的亚烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：岩間武久，水流添畅智，
申请(专利权)人：日产化学工业株式会社，大正制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]