＊＊＊ 式（Ⅰ）的环肽或其盐，其中Ｘａａ↓［１］可从选自Ｐｈｅ、Ｌｙｓ和Ａｒｇ的Ｌ－氨基酸；选自Ｐｈｅ和Ｍｅｔ的Ｄ－氨基酸，所述Ｌ－和Ｄ－氨基酸任选在其α－碳或其α－氨基上被Ｃ↓［１－４］烷基取代和ＭｅＩｌｅ中选择；Ｘａａ↓［２］、Ｘａａ↓［３］和Ｘａａ↓［４］分别为Ｌｅｕ、Ａｓｐ、Ｖａｌ，任选在其α－碳或其α－氨基上被Ｃ↓［１－４］烷基取代；Ｘ↑［１］可从选自Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｔｒｐ、ｈＡｒｇ（Ｅｔ）↓［２］、Ｏｒｎ（ＣＨＭｅ↓［２］）、Ｏｒｎ（Ｍｅ↓［２］）、Ｌｙｓ（ＣＨＭｅ↓［２］）和Ａｒｇ（Ｐｍｃ）的Ｄ－氨基酸，任选在其α－碳或其α－氨基上被Ｃ↓［１－４］烷基取代；式（Ⅱ）化合物；ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［５］ＣＯ和ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［２］Ｓ（ＣＨ↓［２］）↓［ｙ］ＣＯ，其中ｙ为１或２中选择；Ｘ↑［２］可从选自Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、ｈＡｒｇ（Ｅｔ）↓［２］、Ｏｒｎ（ＣＨＭｅ↓［２］）和Ｏｒｎ（Ｍｅ↓［２］）的Ｄ－氨基酸，任选在其α－碳或其α－氨基上被Ｃ↓［１－４］烷基取代；ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［２］ＳＣＨ↓［２］ＣＯ和ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］ＣＯ，其中ｘ为２或３中选择；Ｘａａ↓［５］和Ｘａａ↓［６］各自独立为选自Ａｌａ和Ａｒｇ的Ｄ－氨基酸，任选在其α－碳或其α－氨基上被Ｃ↓［１－４］烷基取代；ｐ为０或１；ｑ为０或当ｐ为１时，ｑ为０或１。所述环肽抑制血管细胞粘附分子－１和纤连蛋白与整联蛋白非常后期抗原４（α４β１）的互相作用以及抑制粘膜地址素粘附分子－１（ＭＡｄＣＡＭ－１）与整联蛋白α４β７的互相作用。它们在例如类风湿性关节炎、多发性硬化症、哮喘、牛皮癣、炎症性肠疾病和胰岛素依赖性糖尿病中具有治疗作用。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
许多细胞-细胞和细胞-细胞外基质的相互作用是由蛋白配体(如纤连蛋白、玻连蛋白和VCAM-1)和它们的整联蛋白受体介导的。最新研究表明这些相互作用在许多生理(如胚的形成和伤口的愈合)和病理(如肿瘤细胞的侵入和转移、炎症、动脉粥样硬化症和自身免疫性疾病)状态中起重要的作用。可以选择性抑制部分此相互作用的药物预计可用于治疗某些疾病。整联蛋白为异源二聚体的细胞表面受体，它们含有非共价结合的α和β亚单位。应用分子生物学和蛋白化学技术已经鉴定了数种α和β亚单位。根据β亚单位可以将整联蛋白家族再分为多个种类，它们可以与一个或多个α亚单位结合。最广泛分布的整联蛋白属于β1类，也称为非常后期抗原(VLA)。整联蛋白的第二类为白细胞特异性受体，含有与β2蛋白复合的三个α亚单位(αL、αM或αX)中的一个。细胞粘连物(cytoadhesins)αⅡbβ3和αvβ3组成第三类整联蛋白。第四类整联蛋白包括α4β7。多种的蛋白起着整联蛋白受体配体的作用。一般而言，可以由整联蛋白识别的蛋白归为以下三类中的一种细胞外基质蛋白、血浆蛋白和细胞表面分子。细胞外基质蛋白，如胶原蛋白、纤连蛋白、纤维蛋白原、层粘连蛋白、血小板反应蛋白和玻连蛋白可以与许多整联蛋白结合。许多此类粘连蛋白也可以在血浆中循环并与活化的血细胞结合。血浆中整联蛋白配体的其它成分包括纤维蛋白原和X因子。细胞结合的补体C3bi和数种跨膜蛋白，例如Ig-样的细胞粘连分子(ICAM-1,2,3)和血管细胞粘连分子(VCAM-1)(Ig超家族的成员)也起着某些整联蛋白细胞表面配体的作用。粘膜地址素细胞粘连分子-1(MAdCAM-1)为Ig超家族的另一个成员并被整联蛋白α4β7结合。已经鉴定了多种整联蛋白的靶氨基酸序列。例如在α5β1、αⅡβ3和αv5β3中靶序列为Arg-Gly-Asp三肽,在蛋白如纤连蛋白、纤维蛋白原、血小板反应蛋白、1型胶原蛋白、玻连蛋白和vWF中发现。然而，Arg-Gly-Asp序列不是唯一的可以被粘连配体用作整联蛋白的识别基元。另一整联蛋白α4β1与纤连蛋白的可变区(CS1)是通过序列Leu-Asp-Val结合，血小板整联蛋白αⅡbβ3也可以识别纤维蛋白原γ链的羧基-末端的序列His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gla-Ala-Gly-Asp-Val。本专利技术主要涉及可以阻断配体VCAM-1与其整联蛋白受体VLA-4(α4β1)的相互作用的药物。整联蛋白α4β1表达于许多造血细胞和已确立的细胞系中，包括造血前体、外周和细胞毒素T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞、胸腺细胞和嗜酸性细胞。不同于仅仅涉及细胞-细胞外基质相互作用的其它的β1整联蛋白，α4β1可以介导细胞-细胞以及细胞-细胞外基质的相互作用。表达活化的α4β1的细胞可以与纤连蛋白的羧基末端细胞结合区域结合(非Arg-Gly-Asp介导的)，可以与内皮细胞表达的VCAM-1结合，可以相互结合以促进同型凝集。内皮细胞的VCAM-1的表达可以受促炎细胞因子例如INF-γ、TNF-α和IL-1β的正调节。本专利技术也涉及阻断配体MAdCAM-1和整联蛋白α4β7相互作用的药物。α4β1-介导的细胞粘连的调节在多种生理过程中起着重要的作用，包括T-细胞增殖、B-细胞在生发中心的定位以及活化的T细胞和嗜酸性细胞与内皮细胞的粘连。此外，整联蛋白α4β1-介导的过程与肿瘤细胞转移和涉及淋巴细胞、单核细胞或嗜酸性细胞募集的疾病有关，如多发性硬化症、类风湿性关节炎、哮喘、牛皮癣、胰岛素依赖性糖尿病、肾小球性肾炎、炎症性肠疾病、缺血性心脏病、心肌炎、外周血管疾病、移植排斥反应如慢性同种移植排斥反应和过敏性疾病。在上述疾病过程中涉及VLA-4/VCAM-1相互作用的证据已经通过对下列的调查研究积累起来在各种体外和体内炎症的试验模型(如小鼠接触性皮肤过敏性反应)、试验性自身免疫性脑脊髓炎、肺抗原激发、糖尿病、溃疡性结肠炎、肾炎和同种移植排斥反应中对VLA-4或VCAM-1特异性的肽CS-1和抗体的作用。此外，整联蛋白α4β7-介导的过程与疾病例如炎症性肠疾病和胰岛素依赖性糖尿病的淋巴细胞的募集有关。例如，在关节炎(通过单一腹膜内注射得自A组链球菌细胞壁的肽聚糖-多糖片段在同系繁殖的雌性Lewis大鼠中诱导的关节炎)试验模型中，给关节炎发病的动物在关节炎开始时(第0-4天，300μg/天)时或在第11-16天静脉给予CS-1，表明可以抑制急性和慢性炎症。在另一个炎症模型(噁唑酮(ozazalone)或2,4-二硝基氟代苯-敏感小鼠的接触过敏反应)，静脉给予抗-α-4特异性单克隆抗体R1-2或PS/2(在激发前4-6小时)可以显著抑制(在耳肿胀反应中减少50-60％)输出反应。在肠炎症模型(在Cotton-top tamarin中的急性结肠炎)中，与VLA-4结合的抗-α4整联蛋白单克隆抗体HP1/2导致急性结肠炎的显著的减弱。相反，在Cotton-top tamarin中的10天治疗阶段后，两种抗-E-选择蛋白单克隆抗体(BB11和EH8)微微减弱结肠炎。已经证明所述抗体对于自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型也有效。EAE为中枢神经系统的炎症性疾病，与多发性硬化症相似。在该模型中，实验性诱导炎症。在EAE和多发性硬化症中，循环的白细胞可以穿过血-脑屏障并破坏髓鞘质，从而导致神经传导损伤和麻痹。通过启动动物的CNS蛋白样髓鞘质碱性蛋白(MBP)可以活性地诱导EAE或通过注射对这些CNS抗原特异性的活化的淋巴细胞进行EAE的诱导。当给辐射的雌性(PL/J x SJL)F1小鼠注射时，各种单克隆抗体，MK/1(抗VCAM-1)和PS/2和LPAM-1(抗α4整联蛋白)延缓疾病的发病。当在疾病发病后，继续每3天注射α4整联蛋白抗体(即LPAM-1和PS/2)时，不仅可以延缓疾病的发病，而且疾病的严重程度也可以显著降低。也已经证明VCAM-1(M/K-1)和VLA-4(PS-2)的单克隆抗体在试验性哮喘模型(抗原诱导的嗜酸性细胞和T-细胞募集)中有活性。当在吸入的卵白蛋白激发前24小时腹膜内注射这两种抗体时，它们可以显著降低(73-74％)小鼠嗜酸性细胞的透过。当在卵白蛋白激发前注射抗VLA-4单克隆抗体HP1/2(3-10mg/kg)时，在豚鼠中获得了相似的结果。证明对α4-整联蛋白(LPAM-1)和其配体之一VCAM-1特异性的抗体对于治疗非过度肥胖性糖尿病小鼠的胰岛素依赖性糖尿病也有效。认为胰岛素依赖性糖尿病为自身免疫性疾病，其中活化的T淋巴细胞破坏胰岛中产生胰岛素的β-细胞。抗体R1-2可以阻止非过度肥胖糖尿病小鼠剂量依赖性的胰岛炎的出现。对于疾病的阻断伴随着胰岛的淋巴细胞透过的显著降低。已经证明表达整联蛋白α4β1的细胞与肝素Ⅱ结合区域的序列结合并选择性地剪接位于纤连蛋白的羧基末端细胞结合区域的Ⅲ型连接片段(ⅢCS)。在ⅢCS区域，α4β1与定义为CS-1的肽序列(一个25个氨基酸的肽)具有很高的结合力结合，表明这是纤连蛋白α4β1相互作用的主要位点。三肽Leu-Asp-Val是CS-1中能够支持造血细胞粘连或能够抑制α4β1-介导的细胞与纤连蛋白结合的最小序列。除含有Leu-Asp-Val的上述序列本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有下式的环肽或其盐：＊＊＊其中Ｘａａ↓［１］可从选自Ｐｈｅ、Ｌｙｓ和Ａｒｇ的Ｌ－氨基酸；选自Ｐｈｅ和Ｍｅｔ的Ｄ－氨基酸，所述Ｌ－和Ｄ－氨基酸任选在其α－碳或其α－氨基上被Ｃ↓［１－４］烷基取代；和ＭｅＩｌｅ中选择；Ｘａａ↓［２ ］为Ｌｅｕ，任选在其α－碳或其α－氨基上被Ｃ↓［１－４］烷基取代；Ｘａａ↓［３］为Ａｓｐ，任选在其α－碳或其α－氨基上被Ｃ↓［１－４］烷基取代；Ｘａａ↓［４］为Ｖａｌ，任选在其α－碳或其α－氨基上被Ｃ↓［１－４］烷基取代；Ｘ↑［ １］可以选自Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｔｒｐ、ｈＡｒｇ（Ｅｔ）↓［２］、Ｏｒｎ（ＣＨＭｅ↓［２］）、Ｏｒｎ（Ｍｅ↓［２］）、Ｌｙｓ（ＣＨＭｅ↓［２］）和Ａｒｇ（Ｐｍｃ）的Ｄ－氨基酸，任选在其α－碳或其α－氨基上被Ｃ↓［１－４］烷基取代；＊－ＣＨ↓［２］－ＣＯ；ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［５］ＣＯ和ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［２］Ｓ（ＣＨ↓［２］）↓［ｙ］ＣＯ，其中ｙ为１或２中选择；Ｘ↑［２］可从选自Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、ｈＡｒｇ（Ｅｔ）↓［２］、Ｏｒｎ（Ｃ ＨＭｅ↓［２］）和Ｏｒｎ（Ｍｅ↓［２］）的Ｄ－氨基酸，任选在其α－碳或其α－氨基上被Ｃ↓［１－４］烷基取代；ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［２］ＳＣＨ↓［２］ＣＯ和ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］ＣＯ，其中ｘ为２或３中选择；Ｘａａ↓［５］和Ｘａａ↓ ［６］各自独立为选自Ａｌａ和Ａｒｇ的Ｄ－氨基酸，任选在其α－碳或其α－氨基上被Ｃ↓［１－４］烷基取代；ｐ为０或１；ｑ为０或当ｐ为１时，ｑ为０或１；其前提为当Ｘａａ↓［１］为ＭｅＩｌｅ，Ｘａａ↓［２］为Ｌｅｕ，Ｘａａ↓［３］为Ａｓｐ， Ｘａａ↓［４］为Ｖａｌ，ｐ和ｑ均为０，ｉ）当Ｘ↑［１］为Ｄ－Ａｌａ时，Ｘ↑［２］不为Ｄ－Ａｌａ、Ｄ－Ａｒｇ或Ｄ－Ｌｙｓ；ｉｉ）当Ｘ↑［１］为：＊－ＣＨ↓［２］－ＣＯ时，Ｘ↑［２］不为Ｄ－Ａｒｇ；ｉｉｉ）当Ｘ↑［１］为Ｄ－ Ａｒｇ时，Ｘ↑［２］不为Ｄ－Ａｌａ、Ｄ－Ａｒｇ或Ｄ－Ｈｉｓ；ｉｖ）当Ｘ↑［１］为Ｄ－Ｏｒｎ（ＣＨＭｅ↓［２］）或Ｄ－Ａｒｇ（Ｐｍｃ）时，Ｘ↑［２］不为Ｄ－Ａｌａ；ｖ）当Ｘ↑［１］为Ｄ－Ｌｙｓ时，Ｘ↑［２］不为Ｄ－Ａｌａ或Ｄ－Ｌｙｓ； 和ｖｉ）当Ｘ↑［１］为Ｄ－Ｐｈｅ或Ｄ－Ｔｒｐ时，Ｘ↑［２］不为Ｄ－Ｌｙｓ或Ｄ－Ａｒｇ。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：AS杜塔，
申请(专利权)人：曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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