作为细胞粘连抑制剂的单糖的2,3-0-异亚丙基衍生物制造技术

本发明专利技术主要涉及合成２，３－Ｏ－异亚丙基－α－Ｌ－木－己酮呋喃糖酸衍生物的化合物和方法，本发明专利技术的式（Ⅰ）的化合物可特别用于抑制和防止细胞粘连和细胞粘连介导的病理，包括炎症和自身免疫性疾病，如支气管哮喘、类风湿性关节炎、Ⅰ型糖尿病、多发性硬化、同种移植排斥和牛皮癣。本发明专利技术还涉及含有２，３－Ｏ－异亚丙基－α－Ｌ－木－己酮呋喃糖酸衍生物的药物组合物，和治疗上述疾病的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3－0－异亚丙基衍生物的制作方法
本专利技术主要涉及合成2-3-O-异亚丙基-α-L-木-己酮呋喃糖酸衍生物的化合物和方法。本专利技术的化合物可特别用于抑制和防止细胞粘连及细胞粘连介导的病理，包括炎症和自身免疫性疾病，如支气管哮喘、类风湿性关节炎、I型糖尿病、多发性硬化、同种移植排斥和牛皮癣。本专利技术还涉及含有2-3-O-异亚丙基-α-L-木-己酮呋喃糖酸衍生物的药物组合物，和治疗上述疾病的方法。
技术介绍
细胞粘连是一种细胞彼此结合，并朝细胞外基质中的某一特定靶位迁移的过程。那些被称为细胞粘连分子(CAMs)的特殊分子介导这些相互作用。已证明CAMs参与各种细胞-细胞、细胞-细胞外基质和血小板-血小板的相互作用。CAMs对白血球粘连于血管内皮、它们的透内皮迁移、血管外位点的滞留和T细胞和噬酸细胞的活化都有影响。这些过程是炎症和自身免疫性疾病的发病的中心。因此，CAMs被认为是治疗这些疾病的潜在靶位。CAMs可分为3类整联蛋白、选择蛋白和免疫球蛋白超家族。其中，整联蛋白是造血细胞和它们的微环境间粘连相互作用的关键介体。它们由α-β异源二聚体构成，其整合从细胞外进到细胞内的信号(反之亦然)。可按它们所含的β亚基将整联蛋白分类。例如，β-1整联蛋白包含β-1亚基，其非共价连接于10个不同α亚基中的一个。α-4β-1整联蛋白，也称为VLA4(非常晚期活化的抗原4)是β-1整联蛋白家族中的一员，含有α-4和β-1亚基。VLA4与两种特异性配体-血管细胞粘连分子(VCAM-1)和蛋白质纤维结合素的CS1区域相互作用。CLA4介导的粘连是白血球透内皮迁移过程的中心。VLA4的连接伴随着细胞骨架的大重排，使细胞沿着血管壁变得平坦，随后表达了消化内皮细胞壁的特异性分子并渗出血细胞。一旦在腔外区域，VLA4与细胞外纤维结合素的相互作用就对白血球迁移到炎症位点、T细胞增殖、细胞因子和炎症的介体的表达起决定性的作用。另外，VLA4的连接向白血球提供共同刺激信号，从而提高免疫反应性。所以理论上，适当的VLA4拮抗剂通过双重作用-抑制炎症位点T细胞的聚集和抑制免疫细胞共同刺激活化，来改进免疫应答。在这方面，VLA4相互作用的抑制剂已显示出对炎症和变应性疾病的一些动物模型起有益的治疗作用，包括羊变应性哮喘(Abraham等人，J.Clin.Invest.199493776)、关节炎(Wahl等人，J.Clin.Invest.1994；946455)、实验性变态反应性脑脊髓炎(YednOck等人，Nature(LOnd)1992；35663和BarOn等人，J.Exp.Med.1993；17757)、接触性过敏(ChisOlm等人，Eur J.ImmunOl.1993；23682)、I型糖尿病(Yang等人，PrOc.Natl.Acad.Sci.(USA)1993；9010494)和炎症性肠病(POdOlsky等人，J.Clin.Invest.1993；92372)。已确定参与和VLA4相互作用的纤维结合素的CSI分子区域是三肽亮氨酰-天冬氨酰-缬氨酰(LDV)(KOmOriya等人，J.BiOl.Chem.1991；26615075)。合成了一些含有LDV序列的肽，这些肽也表现出抑制体内VLA4与其配体的相互作用(FergusOn等人，Natl.Acad.Sci.，USA，1991；888072；Wahl等人，J.Clin.Invest.1994；94655；NOwlin等人，J.BiOl.Chem.1993；268(27)20352；和PCT申请PCT/US91/04862)。尽管有这些进展，还存在对VLA4依赖性细胞粘连分子的小的特异性抑制剂的需求。理想的是，这些抑制剂是水溶性的，且具有口服疗效。这些化合物可提供用于治疗、预防或抑制受VLA4结合介导的各种炎性病症的药剂。通常已知异亚丙基和亚苄基是最常用于碳水化合物化学的保护基团。虽然这两种基团在类似条件下引入分子，但它们保护的位点却可大大不同，且造成这种差异的原因与各被保护分子的稳定性直接相关。因为这种保护通常是在可逆性条件下进行的，所以反应进行到达平衡。平衡时的产物分配由它们相对的热力学稳定性确定。换而言之，这些反应是热力学控制的。亚苄基偏向形成6-元环醛缩醇部分，而丙酮化作用产生的酮缩醇通常是5-元环。这种差异是甲基和苯基对特定环系统稳定性作用的结果。这些保护方法公开于美国专利NO.2,715.121、4,056,322、4,735,934、4,996,195和5,010,058，本文将它们全部纳入作为参考。J.CarbOhydr.Chem.，1985；4277和1984；3331；MethOds inCarbOhydr.Chem.1962；1191和1962；1107；Can J.Chem.1984；622728，1969；471495，1455和1970；481754还描述了其他保护方法，本文也纳为参考。本领域已知D-葡萄糖在1，2；5，6-位由异亚丙基或环亚己基保护基团保护，留下3位可进行衍生化。且在本领域的某些文献中也公开了己糖及其衍生物的治疗活性。筛选本专利技术的化合物对VLA4介导的细胞粘连试验和经典鼠过敏性试验(小鼠)中的抑制活性。在这两个测试中一些化合物表现出明显的抑制活性。这些化合物的盐可容易溶解于水，且可用于治疗慢性、细胞粘连介导的、变应性、自身免疫性和炎症性疾病，如支气管哮喘和类风湿性关节炎。本领域已有对开发肽衍生物作为治疗这些疾病的细胞粘连拮抗剂的描述。但由于治疗慢性疾病需要持续(中期或长期)给药，特异性可口服的细胞粘连抑制剂的开发是特别有益的。本领域先前未有过如本专利技术的化合物的实例，本专利技术的化合物含有偶联于氨基甲酸酯部分的糖核，可用于治疗、预防和抑制受VLA4介导的细胞粘连和与该粘连相关的病症。专利技术概述本专利技术的一个目的是提供一种合成能表现具有显著VLA4拮抗剂活性的新一类化合物的方法。美国专利No.5,637,570中所述的大部分化合物具有显著的抗癌活性，但不具有任何抗细胞粘连活性。所以，设计并制备本专利技术的化合物，以提高它们的抗细胞粘连特性。发现对于作为具有细胞粘连抑制剂活性的化合物而言，最理想的是带有氨基甲酸酯部分和其他官能团的糖。本专利技术的另一目的是提供一种制备新型碳水化合物基的水溶性化合物的方法，该化合物表现出的显著活性可用作细胞粘连拮抗剂。本专利技术的其他目的和优点在以下描述中列出，在描述中是部分易见的，或可由本专利技术的实践了解。通过权利要求书中所指出的机制和联合可理解和得到本专利技术的目的和优点。为了实现上述目的且作为本专利技术的一方面，提供了一种合成单糖衍生物的方法，且这些衍生物本身具有下式I的结构 式I其中R是C1-C15烷基、链烯基、炔基(直链或支链)、芳基、取代的芳基或烷基芳基，R1是苯基、邻-、间-或对-氯苯基、甲苯基、甲氧基苯基或硝基苯基，和R2是H、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或六亚甲基亚氨基，或呈式-NHR3的基团，其中R3是C1-C15烷基、链烯基或炔基(直链或支链)或呈式III的基团 式III其中n是5以内的整数，和 是五-、六-或七元杂环，其中含有一个或多个杂原子，且较佳地 是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或六亚甲基亚氨基。优选的化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、酯、对映异构体、非对映体、Ｎ－氧化物、酰胺、前体药物、代谢产物或多晶型物：＊＊＊ 式Ⅰ其特征在于，Ｒ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］烷基、链烯基、炔基（直链或支链）、芳基、取代的芳基或烷基芳基，Ｒ ↓［１］是苯基、邻－、间－或对－氯苯基、甲苯基、甲氧基苯基或硝基苯基，和Ｒ↓［２］是Ｈ、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或六亚甲基亚氨基，或呈式－ＮＨＲ↓［３］的基团，其中Ｒ↓［３］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］烷基、链烯基或炔基（直链或支链）或呈式Ⅲ的基团：－ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－＊ 式Ⅲ其中ｎ是５以内的整数，和＊＊＊是五－、六－或七元杂环，其中含有一个或多个杂原子。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：SK阿罗拉，N基肖尔，JB古普塔，VD乔希，
申请(专利权)人：兰贝克赛实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]