用作白细胞粘合抑制剂和VLA-4拮抗剂的杂环化合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 用作白细胞粘合和迁移抑制剂和／或用作属于整合素的粘合受体ＶＬＡ－４拮抗剂的式Ⅰ化合物，其中Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ和ｈ如在权利要求书中所定义。本发明专利技术涉及式Ⅰ化合物以及含有这些化合物的药物制剂用于治疗或预防由白细胞粘合和／或白细胞迁移达到不希望程度所导致的疾病或者与其相关的疾病，或者其中细胞－细胞或者细胞－基质间的相互作用（这种作用是以ＶＬＡ－４受体与其配体之间的相互作用作为基础的）起作用的疾病，例如炎性疾病、类风湿性关节炎或变态反应疾病，还涉及式Ⅰ化合物在制备用于所述疾病的药物中的应用。本发明专利技术还涉及新的式Ⅰ化合物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用作白细胞粘合和迁移抑制剂和/或用作属于整合素(integrin)的粘合受体VLA-4拮抗剂的式I化合物。本专利技术涉及式I化合物以及含有这些化合物的药物制剂用于治疗或预防由白细胞粘合和/或白细胞迁移达到不希望程度所导致的疾病或者与其相关的疾病，或者其中细胞-细胞或者细胞-基质间的相互作用(这种作用是以VLA-4受体与其配体之间的相互作用作为基础的)起作用的疾病，例如炎性疾病、类风湿性关节炎或变态反应疾病，还涉及式I化合物在制备用于所述疾病的药物中的应用。本专利技术还涉及新的式I化合物。 整合素是一组粘合受体，其在细胞-细胞结合或细胞-细胞外基质结合的过程起重要的作用。它们有αβ-杂合二聚体结构，并且显示广泛的细胞分布和高度进化守恒。整合素包括，例如血小板上的纤维蛋白原受体，其尤其与血纤蛋白原RGD序列发生相互作用，或破骨细胞上的玻连蛋白受体，其尤其与破骨细胞上的或玻连蛋白的RGD序列发生相互作用。整合素可以分为三个主要的组份，以LFA-1、Mac-1和p150/95为代表的β2亚族尤其是对免疫系统的细胞-细胞间的相互作用产生应答，β1和β3亚族，其代表者主要介导细胞与细胞外基质中的组份的粘合(Ruoslahti，Annu.Rev.Biochem.1988，57，375)。β1亚族的整合素也可称为VLA蛋白(非常新的(活化)抗原)，包括至少6个受体，它们可与作为配体的纤连蛋白、胶原和/或层粘连蛋白发生特异的相互作用。在VLA族内，整合素VLA-4(α4β1)是非典型的，因此其主要限于淋巴样细胞和骨髓样细胞，并对这些细胞与大量其它细胞的细胞-细胞间的相互作用产生应答。例如，VLA-4介导T和B淋巴细胞与人血浆纤连蛋白(FN)的肝素II-结合片段之间的相互作用。VLA-4与血浆纤连蛋白的肝素II-结合片段的粘合作用尤其是建立在与一个LDVP序列的相互作用的基础上的。与血纤蛋白原或玻连蛋白受体正好相反，VLA-4并不是典型的RGD-结合整合素(Kilger和Holzmann，J.Mol.Meth.1995，73，347)。在血液中循环的白细胞一般对沿血管壁的血管内皮细胞仅表现出低的亲合力。从炎症组织释放的细胞因子可导致内皮细胞的激活，并因此表达大量的细胞表面抗原。这些包括，例如，粘合分子ELAM-1(内皮细胞粘合分子-1；也可称为E-selectin)，它尤其粘合嗜中性白细胞，ICAM-1(细胞内粘合分子-1)，它可在白细胞上与LFA-1(与白细胞功能相关的抗原1)发生相互作用，以及VCAM-1(血管细胞粘合分子-1)，它可结合各种白细胞、特别是淋巴细胞(Osborn等，Cell 1989，59，1203)。VCAM-1，与ICAM-1一样，是免疫球蛋白基因亚族的一分子。VCAM-1(最早被称作INCAM-110)被鉴定为粘合分子，它是通过炎症细胞因子如TNF和IL-1以及脂多糖(LPS)在内皮细胞诱导而得。Elices等(Cell1990，60，577)发表了VLA-4和VCAM-1形成受体—配体对，该受体-配体对可介导淋巴细胞与激活的内皮之间的粘合。VCAM-1与VLA-4的结合在此并非通过VLA-4与RGD序列相互作用进行的；VCAM-1不包含RGD序列(Bergelson等，Current Biology 1995，5，615)。无论如何，VLA-4也可在其它白细胞上出现，并通过VCAM-1/VLA-4的粘合机理介导白细胞而非淋巴细胞的粘合。VLA-4因此可作为β1整合素受体的个例，其通过配体VCAM-1和纤连蛋白，在细胞-细胞间以及细胞—胞外基质间的相互作用中起重要作用。细胞因子诱导的粘合分子在白细胞补充到血管外的组织区域中起重要作用。白细胞通过在内皮细胞表面表达的细胞粘合分子被募集到炎症组织区域，该细胞粘合分子也用作白细胞细胞表面蛋白或蛋白复合物(受体)的配体(配体和受体的概念也可倒过来用)。血液中的白细胞在迁移入滑膜之前，必须首先粘合到内皮细胞上。由于VCAM-1粘合到可携带整合素VLA-4(α4β1)的细胞如粘合嗜曙红细胞、T和B淋巴细胞、单核白细胞或嗜中性白细胞等，它和VCAM-1/VLA-4机理具有将该类细胞从血流中募集到感染区域和炎症病灶的功能。(Elices等，Cell 1990，60，577；Osborn，Cell 1990，62，3；Issekutz等，J.Exp.Med.1996，183，2175)。VCAM-1/VLA-4粘合机理与一系列的生理和病理过程有关。除了细胞因子诱导的内皮，VCAM-1尤其是被下列细胞表达，如肌纤维母细胞、树枝状淋巴细胞和组织巨噬细胞，并且被类风湿滑膜，细胞因子刺激的神经细胞、肾小球囊壁上皮细胞、肾小管上皮、心脏和肾移植排斥反应中的炎症组织，以及移植体对宿主疾病中的肠组织表达。还发现VCAM-1在那些动脉内皮组织区域被表达，这些组织区域与兔模型的早期动脉硬化斑块相吻合。另外，VCAM-1也可在人淋巴结的滤泡树枝状细胞上被表达，并且在如小鼠的骨髓基细胞上也被发现。最近的发现表明了VCAM-1在B细胞生长中的功能。除了造血起源的细胞之外，VLA-4也被发现于如黑色素瘤细胞系上，并且VCAM-1/VLA-4粘合机理与肿瘤转移有关(Rice等，Science1989，246，1303)。出现于活体中内皮细胞上的VCAM-1的主要形式及其在活体中的主要形式被定为VCAM-7D，其带有7个免疫球蛋白区域。区域4、5和6和区域1、2和3的氨基酸序列相似。第4区通过交替的剪接以另一种形式被移去，这种形式包含6个区域，在此定为VCAM-6D。VCAM-6D也能与VLA-4-表达的细胞结合。现已发现关于VLA-4、VCAM-1、整合素和粘合蛋白更详细的资料，例如，在Kilger和Holzmann，J.Mol.Meth.1995，73，347；Elices，CellAdhesion in Human Disease，Wiley，Chichester 1995，p.79；Kuijpers，Springer Semin.Immunopathol.1995，16，379的文章中。由于VCAM-1/VLA-4机理在细胞粘合过程中扮演了重要的角色，它对于例如感染、发炎或动脉粥样硬化很有意义，已经尝试依靠介入这些粘合过程来控制这些疾病，特别是例如炎症(Osborn等，Cell 1989，59，1203)。其中一种方法为抗VLA-4的单克隆抗体的应用。现已知道，此类型的单克隆抗体(mAK)作为VLA-4的拮抗剂，阻滞VCAM-1与VLA-4之间的相互作用。因此，例如，抗-VLA-4mAK HP2/1和HP1/3可抑制表达VLA-4的Ramos细胞(B-细胞类似细胞)与人脐带内皮细胞间的粘合以及与VCAM-1转染的COS细胞间的粘合。抗-VCAM-1 mAK 4B9同样可抑制Ramos细胞、Jurkat细胞(T细胞样细胞)和HL60细胞(粒细胞类似细胞)与用基因构建物转染的COS细胞的粘合，该构建物可导致VCAM-6D和VCAM-7D被表达。抗VLA-4的α4亚单位的抗体的体外试验数据表明，淋巴细胞与滑液内皮细胞的粘合被阻滞，此粘合在类风湿性关节炎中起一定作用(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐在制备抑制白细胞粘合和／或迁移或者用于抑制ＶＬＡ－４受体的药物中的应用＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｗ是Ｒ↑［１］－Ａ－Ｃ（Ｒ↑［１３］）或Ｒ↑［１］－Ａ－ＣＨ＝Ｃ；Ｙ是 羰基、硫代羰基或亚甲基；Ｚ是Ｎ（Ｒ↑［０］）、氧、硫或亚甲基；Ａ是二价基团，由下列基团组成：（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－亚烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］）－环亚烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－亚烷基－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］） －环烷基、亚苯基、亚苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－亚烷基苯基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－亚烷基苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、亚苯基－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）－链烯基或者可以含有１或２个氮原子并且可以被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价５－或６－元饱和或不饱和环基；Ｂ是二价基团，由下列基团组成：（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－亚烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）－亚烯基、亚苯基、亚苯基－（Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［３］）－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－亚烷基苯基，其中二价（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－亚烷基可以是未取代的或者被下列基团取代：（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）－链烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）－链炔基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）－环烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）－环烷基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、任选取代的（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）－芳基、在芳基上任选被取代的（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）－芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、任选取代的杂芳基和在杂芳基上任选被取代的杂芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基；Ｄ是Ｃ（Ｒ↑［２］）（Ｒ↑［３］）、Ｎ（Ｒ↑［３］）或ＣＨ＝Ｃ（Ｒ↑［３］）；Ｅ是四唑基、（Ｒ↑［８］Ｏ）↓［２］Ｐ（Ｏ）、ＨＯＳ（Ｏ） ↓［２］、Ｒ↑［９］ＮＨＳ（Ｏ）↓［２］或Ｒ↑［１０］ＣＯ；Ｒ是氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］）－环烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］）－环烷基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷基、任选取代的（Ｃ↓［６］－ Ｃ↓［１４］）－芳基、在芳基上任选被取代的（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）－芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷基、任选取代的杂芳...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：HU斯逖尔兹，V威纳，C胡尔斯，D塞夫吉，
申请(专利权)人：赫彻斯特股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]