本发明专利技术关于一种产物，其含有右式(I)的化合物
或此化合物的医药学上可接受的盐与至少一种具有PDE5抑制
特性的化合物或其医药学上可接受的盐的组合，其在涉及血管
收缩的疾病的治疗中同时地、个别地或历经一段时间地用于治
疗用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术关于一种产物，其含有下式(I)的化合物(I)或此化合物的医药学上可接受的±卜与至少一种具有PDE5抑制特性的化合物或其医药学上可接受的盐的组合， 其在涉及血管收縮的疾病的治疗中同时地、个别地或历经一段时间地用于治疗用途。
技术介绍
PCT公开案WO 02/053557描述了包括式(I)化合物的内皮 素受体拮抗剂及内皮素受体拮抗剂在涉及血管收縮的各种疾 病(尤其是心脏衰竭、心绞痛、肺高压症及全身性高血压及勃 起功能障碍)治疗中的用途。以下专利文件中已特别描述了 PDE-5抑制剂□ US 5,250,534(描述作为PDE-5抑制剂的吡唑幷嘧啶酮衍生 物且尤其是西地那非(sildenafil)及其尤其用于高血压及心 脏衰竭的用途)及EP 1 097 711(尤其描述西地那非用于肺 高压症的用途)；□ WO 99/24433(尤其描述伐地那非(vardenafil)及其尤其用于 高血压、心绞痛及勃起功能障碍的用途)；□ US 5，859,006(尤其描述他达那非(tadalafil)及其尤其用于 高血压、肺高压症、绞痛症及充血性心脏衰竭的用途)；□ WO 00/27848(尤其描述优地那非(udenafil)及其用于阳痿的用途)。
技术实现思路
本申请者现已意外发现式(I)化合物与具有PDE5抑制特 性的化合物的组合在涉及血管收縮的疾病的治疗中产生意外 的协同效应。因此，本专利技术的一 目标为一种产物，其含有如上所述的 式(I)化合物或式(I)化合物的医药学上可接受的盐与至少一种 (且较佳 一 种)具有PDE5抑制特性的化合物或其医药学上可接 受的盐的组合，其在涉及血管收縮的疾病的治疗中同时地、 个别地或历经一段时间地用于治疗用途。以下段落提供本专利申请案中所用的各种术语的定义且 意欲在整个说明书及申请专利范围中 一 致地应用，除非另外 明确阐明的定义提供更广泛或更狭隘的定义。PDE-5在本申请案中代表5型环3'，5'-单磷酸鸟苷 (cGMP)磷酸二酯酶。当提及治疗用途时，同时地或同时的在本申请案中 意谓相关治疗用途两种或两种以上活性成份经由相同途径同 时投药。当提及治疗用途时，个别地或个别的在本申请案中 意谓相关治疗用途两种或两种以上活性成份经由至少两种不 同途径大约同时投药。治疗性投药历经 一 段时间在本申请案中意谓两种或两 种以上成份在不同时间投药，且详言之为活性成份的一完全 投药完成后再开始投与其它成份的投药方法。以此方式有可 能投与活性成份的一历时数月，随后投与其它活性成份。在 此情况下，不发生同时投药。涉及血管收縮的疾病尤其意谓高血压、肺高压症(包括 肺动脉高压)、糖尿病性动脉病、心脏衰竭、勃起功能障碍或 心绞痛。具有PDE5抑制特性的化合物意谓当接受描述于本专 利申请案中的PDE5 IC5o测定测试时，具有等于或低于l 的ICso值的化合物。具有PDE5抑制特性的化合物的特定实例包括具有以下 结构(名称)的化合物5(他达那非)(优地那非)。术语医药学上可接受的盐指无毒性无机或有机酸加成6盐及/或碱加成盐。可参考Salt selection for basic drugs, 户/m亂(1986)， 33， 201-217。此外，应了解若适当及有利任何对式(I)化合物或对具有 PDE5抑制特性的化合物的提及均如同亦提及其医药学上可 接受的盐。较佳地，根据本专利技术的产物将使得式(I)化合物与具有 PDE5抑制特性的化合物意欲用于同时或历经一段时间发生 的治疗用途。根据本专利技术的一较佳变体，式(I)化合物与具有PDE5抑制 特性的化合物将意欲同时投与。根据本专利技术的另一较佳变体，式(I)化合物与具有PDE5 抑制特性的化合物将意欲历经 一 段时间投与。为达成根据本专利技术的产物的治疗用途，意欲段时间将至 少为一周，且较佳为至少一个月或多个月(例如6个月)。此段 时间亦可能为接受产物的患者的终生。较佳地，式(I)化合物 可与具有PDE5抑制特性的化合物交替投药，且此投药之间的 时间间隔将不超过两天或三天(且更佳不超过 一 天)。具有PDE5抑制特性的化合物较佳选自西地那非、伐地那 非、他达那非及优地那非。具有PDE5抑制特性的化合物更佳 为西地那非或他达那非。根据本专利技术的一尤其较佳的变体，具有PDE5抑制特性的 化合物为西地那非。根据本专利技术的另一尤其较佳的变体，具有PDE5抑制特性 的化合物为他达那非。式(I)化合物与具有PDE5抑制特性的化合物的投药途径 较佳相同。详言之，式(I)化合物及具有PDE5抑制特性的化合 物的常见投药途径为静脉内途径或口服途径(且尤其为口服 途径)。尽管将必须由治疗医师来确定根据本专利技术的产物的精确 投药剂量，但预期0.05 mg至2 mg(且较佳O.l mg至1 mg)式(I) 化合物/公斤患者体重的剂量与0.01 mg至l mg(且较佳0.05 mg至0.5 mg)他达那非/公斤患者体重的剂量的组合(两种化合物均意欲藉由口服途径来投药)，或与O.l mg至2 mg(且较佳 0.2 mg至l mg)西地那非/公斤患者体重的剂量的组合(两种化 合物亦均意欲藉由口服途径来投药)将为适当的。意欲以根据本专利技术的产物来治疗的疾病较佳选自高血 压、肺高压症、糖尿病性动脉病、心脏衰竭、勃起功能障碍 及心绞痛。意欲以根据本专利技术的产物来治疗的疾病更佳选自 高血压及肺高压症。特定言的，意欲以根据本专利技术的产物来 治疗的疾病为肺高压症(且尤其为肺动脉高压)。本专利技术亦关于一种医药组合物，其含有作为活性成份的 下式(I)的化合物(I)或此化合物的医药学上可接受的盐与至少一种(且较佳一种) 具有PDE5抑制特性的化合物或其医药学上可接受的盐的组 合，以及至少一种赋形剂。本专利技术另外关于下式(I)的化合物(I)或此化合物的医药学上可接受的盐与至少一种(且较佳一种) 具有PDE5抑制特性的化合物或其医药学上可接受的盐的组合用于制造意欲治疗需要血管扩张的疾病的药物的用途。此外，所指示的根据本专利技术的较佳产物当然亦可在经必 要的修改后适用于本专利技术的医药组合物及用途。以下实例描述本专利技术的特定实施例，其用以更详细地阐 明本专利技术而不以任何方式限制其范畴。实施方式 ， 实例为阐明本专利技术的有效性，在两个不同高血压模型(亦即Dahl盐敏感性大鼠模型及自发性高血压大鼠模型)中研究以 0.3 mg/kg的剂量经口投与的式(I)化合物与以10 mg/kg的剂量 经口投与的他达那非的组合。此外，在自发性高血压大鼠模 型中研究以0.3 mg/kg的剂量经口投与的式(I)化合物与以30 mg/kg的剂量经口投与的西地那非的组合。在下文题为本发 明化合物的药理学特性的部分中详述所用方案。本专利技术化合物的药理学特性可使用下文所述的实验方法展示本专利技术化合物的药理学 特性。Dahl盐敏感性大鼠模型自Harlan (Netherlands)购得Dahl盐敏感性(Dahl-S)大鼠。在环境适应期间将大鼠成群安置且在植入遥测装置之后单个 安置。所有动物维持于相同条件下且可自由获取普通球粒大 鼠食物及水。Dahl盐敏感性大鼠仅在暴露于盐摄取后才出现 高血压。对其投与高盐(8。/。)饮食(Purina列5500)。开始投与盐 后5周，在经吸入2.5%本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种产物，其含有下式（Ⅰ）的化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 或此化合物的医药学上可接受的盐与至少一种具有ＰＤＥ５抑制特性的化合物或其医药学上可接受的盐的组合，其在涉及血管收缩的疾病的治疗中同时地、个别地或历经一段时间地用于治疗用途。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.8.29 IB PCT/IB2006/052999;2006.10.19 IB PCT/I1. 一种产物，其含有下式(I)的化合物或此化合物的医药学上可接受的盐与至少一种具有PDE5抑制特性的化合物或其医药学上可接受的盐的组合，其在涉及血管收缩的疾病的治疗中同时地、个别地或历经一段时间地用于治疗用途。2. 如权利要求l的产物，其中具有PDE5抑制特性的化合物选自 西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他达那非 (tadalafil)及优地那非(udenafil)。3. 如权利要求2的产物，其中具有PDE5抑制特性的化合物为他 达那非。4. 如权利要求2的产物，其中具有PDE5抑制特性的化合物为西 地那非。5. 如权利要求l的产物，其中涉及血管收縮的疾病选自高血 压、肺高压症、糖尿病性动脉病、心脏衰竭、勃起功能障...
【专利技术属性】
技术研发人员：马丁内·克洛泽尔，
申请(专利权)人：埃科特莱茵药品有限公司，
类型：发明
国别省市：CH
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