＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术提供了式Ⅰ新的硫酸化的β－糖脂化合物或其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，它们是ｓｅｌｅｃｔｉｎ介导的细胞粘连的抑制剂并可用于治疗或预防哺乳动物的炎性疾病和其它病理学病症，其中Ｒ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、和Ｒ↑［６］的定义如说明书所述。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了作为由selectin介导的细胞粘连抑制剂的一系列新的硫酸化的β-糖脂化合物、其可药用盐及其药物组合物，它们可用于治疗或预防由细胞间粘连中涉及的selectins的结合所介导的炎性疾病过程和其他病理学病症。P-selectin(CD62、GMP140、PADGEM)是由活化了的血小板和血管内皮细胞所表达的大约140KDa的膜糖蛋白。在静止的血小板和血管内皮细胞中，P-selectin分别隐蔽在β-粒中和Weibel-Palade体中。在对于炎性介质例如凝血酶、组胺、补体成分、或过氧化物以及细胞因子(例如白细胞介素-1和肿瘤坏死因子)的应答中，P-selectin从这些胞内贮存迅速地移动到细胞表面，在此它介导活化的血小板与白细胞和血管壁间的最初的粘合相互作用，并介导白细胞与活化的血管内皮细胞间的最初的粘合相互作用。P-selectin是粘连分子族中的一员，它包括由活化的血管内皮细胞所表达的E-selectin(ELAM-1)，和由白细胞所表达的L-selectin(Leu8、LAM-1、LECAM)。这些蛋白质是Ⅰ型膜蛋白质，其组成是氨基末端的植物凝血素区(domain)、其后是类表皮生长因子(EGF)区、可变数目的补体受体相关的重复部分(repeats)(CR)、疏水膜的全部区域和胞质区。正如高度序列同源现象所提出的那样，这些蛋白质不仅在结构上相关而且在功能上也相关，从而通过容许白细胞和内皮细胞间存在粘连性相互作用来调节外周血液白细胞的运输(trafficking)。这些粘合相互作用主要由selectin的植物凝血素区和各种碳水化合物配位体之间的接触介导。尽管现在人们已普遍接受了这样的观点，即植物凝血素区/碳水化合物的相互作用是介导P-selectin/骨髓细胞粘合的主要原因，但是P-selectin配位体的确切的分子性质是未知的。P-selectin与骨髓细胞的结合是Ca2+依赖性的，并且对神经氨酸苷酶和蛋白酶敏感。P-selectin与骨髓细胞系的结合可通过在硒酸钠和硫酸盐化作用(sulfation)抑制剂的存在下生长所述细胞来抑制。已表明P-selectin可以与碳水化合物LeX(CD 15)及其唾液酸化的形式，即sialyl-LeX(sLeX)，结合，并且已有证据表明，这些碳水化合物和/或其它类似它们的物质可通过许多分离的(discrete)包括L-selectin在内的细胞表面蛋白质提供给P-selectin。各种阴离子型聚合物，包括肝素、fucoidan和右旋糖酐硫酸酯还表明P-selectin介导的粘连。此外，已表明P-selectin可结合3-硫酸化的半乳糖基神经酰胺类(硫苷脂类)。尽管这种相互作用的生理学相关性仍有待于阐明，但是已知骨髓细胞可分泌大量的正在活化的硫苷脂类。这说明硫苷脂类可能在炎症部位参与了白细胞外渗，即通过取代介导粘连的白细胞表面配位体，从而使白细胞从炎症部位的血流中高效率地渗出。已出现了许多描述作为细胞粘连抑制剂的新药剂的出版物。一些上述出版物(但不限于此)包括肽和碳水化合物结构的应用;取代的乳糖和乳糖胺(lactosamine)衍生物的应用;配糖轭合物的应用;硫酸化的糖脂衍生物的应用以及低聚糖的应用。然而，有许多这种情况，即通过与内皮细胞的粘连来进行白细胞的补充是异常或过量的，并且最终结果是组织损坏而非修复。因此，需要开发可抑制最初的细胞粘连过程的专一性的和有效的化合物。本专利技术的目的就是提供新的硫酸化的糖脂类，所述糖脂类是细胞粘连的抑制剂并因而可用于人体中治疗和/或预防急性或慢性炎性疾病，例如类风湿关节炎、气喘、变应性病症、牛皮癣、脓毒性休克和其他适应证，例如再灌注损伤，成人呼吸窘迫综合征、局部缺血、溃疡性结肠炎、脉管炎、动脉粥样硬化和肠炎性疾病、多发性硬化和瘤转移。本专利技术提供了作为selectin介导的细胞粘连抑制剂的下式的新的硫酸化的β-糖脂类化合物或其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物 其中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6如下所述。本专利技术还提供了含有所述硫酸化的β-糖脂类化合物的药物组合物，以及提供了治疗或预防哺乳动物中以selectin介导的细胞粘连为特征的病症例如炎性疾病和其他病理学病症的方法。本专利技术提供了作为P-selectin介导的细胞粘连抑制剂且具有下式结构的新的硫酸化的β-糖脂化合物或其无毒的可药用的盐、溶剂化物或水合物 其中R为脂肪酸的酰基残基;R1为-(CH＝CH)m-(CH2)n-CH3;R2、R3、R4和R6独立地为至少两个-SO3H;R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为氢，未取代的或取代的链烷酰基、芳烷基或芳基羰基，其中所述取代基选自卤素、C1-4烷基、三氟甲基、羟基和C1-4烷氧基;或者R4和R6一起为亚苄基或R3和R4一起为异亚丙基;m为整数0或1;n为整数5至14，包括5和14在内。本专利技术还提供了治疗或预防以selectin介导的细胞粘连为特征的炎性疾病和其他病理学病症的方法，该方法包含施用治疗上有效量的式Ⅰ化合物或其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物。本文中和权利要求书中所用术语“C1-4烷基”和“C1-4烷氧基”(除非在文中另外指出)是指直链或支链烷基或烷氧基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。优选，这些基团含有1～2个碳原子。本文中和权利要求书中所用术语“芳烷基”是指通过一个含有1-4个碳原子的烷基部分例如甲基、乙基、丙基、丁基等连接的苯基，并且最优选指苄基或苯乙基。除非另外指出，本文中和权利要求书中所用术语“卤素”意指包括溴、氯、碘和氟，而术语“卤化物”意指包括溴化物、氯化物和碘化物阴离子。优选，卤素为氯或氟。在本文中和权利要求书中所用术语“链烷酰基”是指乙酰基、丙酰基等。本文中和权利要求书中所用的术语“独立地为至少两个-SO3H”是指选自R2、R3、R4和R6中的至少任何两个取代基必须为-SO3H，并且包括其中任何三个取代基和所有四个取代基为-SO3H以提供二硫酸化、三硫酸化或四硫酸化的糖脂。在本文中和权利要求书中所用的在结构式中连接R4O的波状键“～～”是指这样的键，它们可以以直立构型或平伏构型存在，正如在选自半乳糖和葡萄糖的单糖类中所存在的那样。本文中和权利要求书中所用术语“无毒的可药用盐”意指包括与无机和有机碱形成的无毒碱加成盐。适宜的无机碱例如碱金属碱和碱土金属碱包括金属阳离子，例如钠、钾、镁、钙离子等。适宜的有机碱包括胺类，例如铵、三烷基胺、吡啶、乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺、N-甲基吗啉、赖氨酸、精氨酸等。某些本专利技术化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等)存在。产物可以是真正的溶剂化物，而在其他情形中，产物可以仅保留外来溶剂，或者为溶剂化物与一些外来溶剂的混合物。本领域技术人员应该理解到，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且它们包括在本专利技术范围内。本专利技术化合物含有选自半乳糖和葡萄糖的单糖，脑组织中天然存在的硫苷脂类化合物是一类已知为硫酸化的脑苷脂类的化合物的一部分。市售的硫苷脂类化合物是这样的化合物的混合物，其中己糖部分主要为半乳糖，而在天然硫苷脂类中该己糖的构型为β-异头物形式。在本专利技术本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式化合物或其无毒的可药用的盐、溶剂化物或水合物， ＊＊＊ 其中 Ｒ为脂肪酸的酰基残基； Ｒ↑［１］为－（ＣＨ＝ＣＨ）↓［ｍ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＨ↓［３］； Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［６］独立地至少为两个－ＳＯ↓［３］Ｈ； Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自独立地为氢，取代或未取代的链烷酰基、芳烷基或芳基羰基，其中所述取代基选自卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、三氟甲基、羟基和Ｃ↓［１－４］烷氧基；或者Ｒ↑［４］和Ｒ［６］一起为亚苄基或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］一起为异亚丙基； ｍ为整数０或１； ｎ为整数５至１４，包括５和１４在内。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：J班维尔，A马特尔，AA阿鲁福，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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