用于生产二肽基肽酶IV抑制剂和它的中间体的方法和化合物技术

本发明专利技术提供了用于生产二肽基肽酶IV抑制剂和它的中间体的方法和化合物。本发明专利技术提供了用于生产基于环丙基-稠合的吡咯烷的二肽基肽酶IV抑制剂的方法和化合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供了用于生产基于环丙基-稠合的吡咯烷的二肽基肽酶IV抑制剂的方法中的方法和化合物。还提供了用于不对称还原性氨基化中间体化合物(S)-氨基-(3-羟 基-金刚烷-I-基)-乙酸的方法，该中间体化合物被用于生产基于环丙基-稠合的吡咯烷的二肽基肽酶IV抑制剂。还提供了其他中间体化合物以及它们的生产方法。通过本专利技术的化合物和方法生产的二肽基肽酶IV抑制剂可用于治疗糖尿病及其并发症，高血糖症，X综合征，高胰岛素血症，肥胖和动脉粥样硬化和相关的疾病，以及免疫调节疾病和慢性炎性肠疾病。
技术介绍
二肽基肽酶IV是膜结合的非经典丝氨酸氨肽酶，它定位于多种组织中，包括，但不局限于，肠，肝脏，肺和肾脏。这种酶还定位于循环的T-淋巴细胞上，在这里，它被称作⑶-26。二肽基肽酶IV负责内源肽GLP-I (7-36)和胰高血糖素的体内代谢切割，并且还在体外表现出针对诸如GHRH，NPY, GLP-2和VIP的其他肽的蛋白水解活性。GLP-I (7-36)是在小肠中通过对胰高血糖素原进行翻译后加工产生的、具有29个氨基酸的肽。这种肽具有多种体内作用。例如，GLP-I (7-36)能刺激胰岛素分泌，并且抑制胰高血糖素分泌。这种肽能刺激饱腹感，并且延缓胃排空。通过连续输注外源施用的GLP-I (7-36)业已被证实对糖尿病患者是有效的。不过，对于连续治疗用途来说，所述外源肽降解的太快了。业已开发出了二肽基肽酶IV的抑制剂，以便提高GLP-I (7，36)的内源水平。美国专利号6，395，767公开了基于环丙基_稠合的吡咯烷的二肽基肽酶IV抑制剂。用于化学合成所述抑制剂的方法公开于美国专利号6，395，767以及相关文献中。例如，参见 Sagnard 等 Tet-Lett. 1995 36 :3148-3152 ；Tverezovsky 等 Tetrahedronl997 53 14773-14792 ;和 Hanessian 等Bioorg. Med. Chem. Lett. 19988 :2123_2128。公开于美国专利号 6，395，767 中的优选抑制剂是(1S，3S，5S) -2- 癸_1_基)_1_氧代乙基]_2_氮杂二环己烧-3-臆苯甲酸盐(I : I),正如在式M中所示出的权利要求1.一种化合物，其具有结构式IA :2.如权利要求I的化合物，其具有结构式I，3.如权利要求I的化合物，其具有结构式II，4.如权利要求I的化合物，其具有结构式V，5.如权利要求I的化合物，其具有结构式VI，6.如权利要求I的化合物，其具有结构式VIII，7.如权利要求I的化合物，其具有结构式IX，8.具有结构式M的化合物，9.具有结构式M”的化合物，全文摘要本专利技术提供了用于生产二肽基肽酶IV抑制剂和它的中间体的方法和化合物。本专利技术提供了用于生产基于环丙基-稠合的吡咯烷的二肽基肽酶IV抑制剂的方法和化合物。文档编号C07D207/277GK102942482SQ201210268678公开日2013年2月27日 申请日期2003年12月4日 优先权日2002年12月9日专利技术者T.C.伍, D.B.布尔佐佐夫斯基, R.福克斯, J.D.小戈德弗里, R.L.汉森, S.V.科洛塔钦, J.A.小马祖洛, R.N.帕特尔, J.王, K.王, J.于, J.朱, D.R.马尼安, D.J.奥格里, L.G.哈曼 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其具有结构式IA：或它的可以药用的盐，其中R1是OH；R2选自?C(＝O)?COR4、?C(X)2?COR4和?CH?NR7R8COR4，其中X是卤素；R4选自O?烷基、NH2和OH；和R7和R8分别选自H和COOR9，其中R9是取代过的或未取代过的烷基；和R3选自H或OH。FDA00001948979000011.jpg

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：TC伍，DB布尔佐佐夫斯基，R福克斯，JD小戈德弗里，RL汉森，SV科洛塔钦，JA小马祖洛，RN帕特尔，J王，K王，J于，J朱，DR马尼安，DJ奥格里，LG哈曼，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：