本申请涉及一类先前未公开过的新型取代的戊糖和己糖单糖衍生物，它们表现出强的抗细胞粘连和抗炎症活性。本申请还公开了制备含有这些化合物的药物组合物的方法和治疗、压制和抑制细胞粘连介导的慢性炎症性疾病的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术主要涉及5，6-双脱氧-β，L-艾杜呋喃糖、5，6-双脱氧-β，L-塔罗呋喃糖、5，6-双脱氧-β，L-塔罗呋喃糖苷、5-脱氧-α，D-来苏呋喃糖苷、5-脱氧-α，D-木呋喃糖、5-脱氧-α，D-呋喃核糖或2，3-异亚丙基-α-L-木-2一己酮呋喃糖酸(furanosonic acid)的衍生物，及制备它们的方法。本专利技术的化合物可特别用于抑制和防止细胞粘连和细胞粘连介导的病理，包括炎症和自身免疫性疾病，如支气管哮喘、类风湿性关节炎、I型糖尿病、多发性硬化、移植排斥和牛皮癣。本专利技术还涉及含有本专利技术化合物的药物组合物，和治疗上述疾病的方法。
技术介绍
细胞粘连是一种细胞彼此结合，并朝细胞外基质中的某一特定靶位迁移的过程。那些被称为细胞粘连分子(CAMs)的特殊分子介导这些相互作用。已证明CAMs参与各种细胞-细胞、细胞-细胞外基质和血小板-血小板的相互作用。CAMs对白血球粘连于血管内皮、它们的透内皮迁移、血管外位点的滞留和T细胞和噬酸细胞的活化都有影响。这些过程是炎症和自身免疫性疾病的发病的中心。因此，CAMs被认为是治疗这些疾病的潜在靶位。CAMs可分为3类整联蛋白、选择蛋白和免疫球蛋白总科。其中，整联蛋白是造血细胞和它们微环境间粘连作用的关键介体。它们由α-β异源二聚体构成，其整合从细胞外进到细胞内的信号(反之亦然)。可按它们所含的β亚基将整联蛋白分类。例如，β-1整联蛋白包含β-1亚基，其非共价连接于10个不同α亚基中的一个。α-4β-1整联蛋白，也称为VLA4(非常晚期活化的抗原4)是β-1整联蛋白家族中的一员，含有α-4和β-1亚基。VLA4与两种特异性配体-血管细胞粘连分子(VCAM-1)和蛋白质纤维结合素的CS1区域相互作用。CLA4介导的粘连是白血球透内皮迁移过程的中心。VLA4的连接伴随着细胞骨架的大重排，使细胞沿着血管壁变得平坦，随后表达了消化内皮细胞壁的特异性分子并渗出血细胞。一旦在腔外区域，VLA4与细胞外纤维结合素的相互作用就对白血球迁移到炎症位点、T细胞增殖、细胞因子的表达和炎症的介体起决定性的作用。另外，VLA4的连接向白血球提供共同刺激信号，从而提高免疫反应性。所以理论上，适当的VLA4拮抗剂通过双重作用-抑制炎症位点T细胞的聚集和抑制免疫细胞共同刺激活化，来改进免疫应答。在这方面，VLA4相互作用的抑制剂已显示出对炎症和变应性疾病的一些动物模型起有益的治疗作用，包括羊变应性哮喘(Abraham等人，J.Clin.Invest.199493776)、关节炎(Wahl等人，J.Clin.Invest.1994；946455)、实验性变态反应性脑脊髓炎(YednOck等人，Nature(LOnd)1992；35663和BarOn等人，J.Exp.Med.1993；17757)、接触性过敏(ChisOlm等人，Eur J.ImmunOl.1993；23682)、I型糖尿病(Yang等人，PrOc.Natl.Acad.Sci.(USA)1993；9010494)和炎症性肠病(POdOlsky等人，J.Clin.Invest.1993；92372)。已确定参与和VLA4相互作用的纤维结合素的CSI分子区域是三肽亮氨酰-天冬氨酰-缬氨酰(LDV)(KOmOriya等人，J.BiOl.Chem.1991；26615075)。合成了一些含有LDV序列的肽，这些肽也表现出抑制体内VLA4与其配体的相互作用(FergusOn等人，Natl.Acad.Sci.，USA，1991；888072；Wahl等人，J.Clin.Invest.1994；94655；NOwlin等人，J.BiOl.Chem.1993；268(27)20352；和PCT申请PCT/U891/04862)。尽管有这些进展，还存在对VLA4依赖性细胞粘连分子的小的特异性抑制剂的需求。理想的是，这些抑制剂是水溶性的，且具有口服疗效。这些化合物可提供用于治疗、预防或抑制受VLA4结合介导的各种炎性病症的药剂。通常已知异亚丙基和亚苄基是最常用于碳水化合物化学的保护基团。虽然这两种基团在类似条件下引入分子，但它们保护的位点却可大大不同。造成这种差异的原因与各被保护分子的稳定性直接相关。因为这种保护通常是在可逆性条件下进行的，所以反应进行到达平衡。平衡时的产物分配由它们相对的热力学稳定性确定。换而言之，这些反应是热力学控制的。亚苄基偏向形成6-元环醛缩醇部分，而丙酮化作用产生的酮缩醇通常是5-元环。这种差异是甲基和苯基对特定环系统稳定性作用的结果。这些保护方法公开于美国专利NO.2,715,121、4,056,322、4,735,934、4,996,195和5,010,058，本文将它们全部纳入作为参考。J.CarbOhydr.Chem.，1985；4277和1984；3331；MethOdsin CarbOhydr.Chem.1962；1191和1962；1107；Can J.Chem.1984；622728，1969；471195，1455和1970；481754还描述了其他保护方法，本文也纳为参考。本领域已知D-葡萄糖在1，2；5，6-位由异亚丙基或环亚己基保护基团保护留下3位可进行衍生。且在本领域的某些文献中也公开了己糖及其衍生物的治疗活性。筛选本专利技术的化合物对VLA4介导的细胞粘连试验和经典鼠过敏性试验(小鼠)中的抑制活性。在这两个测试中一些化合物表现出明显的抑制活性。这些化合物的盐可容易溶解于水，且可用于治疗慢性、细胞粘连介导的、变应性、自身免疫性和炎症性疾病，如支气管哮喘和类风湿性关节炎。本领域已有对开发肽衍生物作为治疗这些疾病的细胞粘连拮抗剂的描述。但由于治疗慢性疾病需要持续(中期或长期)给药，小分子(即特异性可口服的细胞粘连抑制剂)的开发是特别有益的。本领域先前未有过如本专利技术的化合物的实例，本专利技术的化合物含有偶联于脲部分的糖核，可用于治疗、预防和抑制受VLA4介导的细胞粘连和与该粘连相关的病症。专利技术概述本专利技术的目的是提供一种表现出具有VLA4拮抗剂活性的新一类化合物。美国专利NO.4，996,195、5,637,570、5,367,062、5,360,794、5,360,792、5,298,494和5,010,058所公开的中间体，用作核心，且与这些专利类似地进行制备。但在本申请中发现在戊糖和己糖单糖的不同位点引入脲部分将引入VLA4拮抗活性。还发现对作为VLA4抑制剂的化合物活性而言，纤维结合素中存在的序列亮氨酰-天冬氨酰-缬氨酰-脯氨酰(LDVP)或任何其他氨基酸、二肽或三肽都不是必需的。本专利技术的另一目的是提供新型的碳水化合物基的水溶性化合物，其表现出的明显活性可用作细胞粘连拮抗剂。本专利技术的其他目的和优点在以下描述中列出，在描述中是部分易见的，或可由本专利技术的实践了解。通过权利要求书中所指出的机制和联合可理解和得到本专利技术的目的和优点。为了上述目的且与本专利技术的一方面相呼应，提供了具有式I结构的化合物，及其药学上可接受的盐、酯、对映异构体、非对映体、N-氧化物、酰胺、前体药物或代谢产物 式I其中R是C1-C15烷基、链烯基、炔基(直链或支链)、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，R’是SO2C6H5、本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、酯、对映异构体、非对映体、Ｎ－氧化物、酰胺、前体药物或代谢产物：＊＊＊ 式Ⅰ其中Ｒ是Ｃ１－Ｃ１５烷基、链烯基、炔基（直链或支链）、芳基、取代的芳基、或烷基芳基，Ｒ’是ＳＯ↓［２］Ｃ↓［６］Ｈ ↓［５］、ＳＯ↓［２］Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］ＣＨ↓［３］－ｐ、或ＳＯ↓［２］Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］Ｃｌ－ｐ、苯基或取代的苯基，表示为Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］Ｒ”’－ｐ，Ｒ”’是Ｃｌ、ＮＯ↓［２］、ＯＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ、ＣＨ↓［２］ＣＯＯＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＣＯＬＤＶＰ、ＣＨ↓［２］ＣＯＤＶＰ、ＣＨ↓［２］ＣＯＶＰ，其中ＬＤＶＰ、ＤＶＰ和ＶＰ分别代表四肽（亮氨酰－天冬氨酰－缬氨酰－脯氨酰）、三肽（天冬氨酰－缬氨酰－脯氨酰）和二肽（缬氨酰－脯氨酰），Ｒ”是Ｈ或ＣＨ↓［３］，和（）代表艾杜呋喃糖、塔罗呋喃糖、木呋喃糖或呋喃核糖构型。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：SK阿罗拉，MP坦沃，JB古普塔，G沙尔马，
申请(专利权)人：兰贝克赛实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]
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