本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种3,4-二芳基-1,2,5-噁二唑氧化物的制备及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。本发明专利技术所述的化合物如通式I或通式II所示：其中R1-R5如权利要求书和说明书所述。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，涉及一种3,4-二芳基-1,2,5-噁二唑氧化物的制备及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为第一致死病因。寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前面临的重大课题。CombretastatinA-4(CA-4)是从南非柳树中分离得到的顺式二苯乙烯类天然产物，其化学名称为(Z)-2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4为微管蛋白聚合抑制剂，呈现很强的抑制肿瘤细胞增殖活性，其前药CA-4磷酸盐(CA-4P)已在美国进入三期临床研究阶段。以CA-4为先导化合物设计、合成新的抗肿瘤活性化合物的研究已有大量报道，但多数CA-4类似物存在或活性不够高、或毒性较大、或合成比较复杂等缺点。相关报道参见PettitG.R.,etal.Experientia,1989,45,209；NamN.H.CurrentMedicinalChemistry,2003,10,1697；TronG.C.,etal.JournalofMedicinalChemistry,2006,49(11),3033-3044.3,4-二芳基-1,2,5-噁二唑氧化物抗肿瘤活性研究目前尚未见报道。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题是提供如下通式I或通式II所示化合物：其中，R1～R5各自独立为氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷基氧基、C7-C10苯基烷基氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、卤素原子、硝基；其前提条件是：当R1、R5同时为氢时，R2、R3、R4不同时为甲氧基。本专利技术优选化合物特征如下：R2、R3、R4各自独立为C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷基氧基、C7-C10苯基烷基氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、卤素原子、硝基；R1、R5同时为氢；其前提条件是：R2、R3、R4不同时为甲氧基。本专利技术更优选化合物特征如下：R2、R3、R4各自独立为羟基、C1-C3烷基氧基、C7-C9苯基烷基氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、卤素原子、硝基；R1、R5同时为氢；其前提条件是：R2、R3、R4不同时为甲氧基。本专利技术更优选化合物特征如下：R2、R3、R4各自独立为羟基、C1-C2烷基氧基、C7-C8苯基烷基氧基、氨基、C1-C2烷基氨基、C1-C2二烷基氨基、卤素原子、硝基；R1、R5同时为氢；其前提条件是：R2、R3、R4不同时为甲氧基。本专利技术更优选化合物特征如下：R2、R3、R4各自独立为羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、F、Cl、Br、硝基；R1、R5同时为氢；其前提条件是：R2、R3、R4不同时为甲氧基。本专利技术的化合物还包括上述结构式所示衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物，这些药学上可接受的无毒盐包括该衍生物与酸所形成的盐。所述的酸可以为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸的无机酸或选自乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸的有机酸。所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。本专利技术优选的部分化合物结构及命名如下：化合物1：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-1,2,5-噁二唑-5-氧化物化合物2：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物化合物3：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1,2,5-噁二唑-5-氧化物化合物4：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物化合物5：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1,2,5-噁二唑-5-氧化物化合物6：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物化合物7：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(4-乙氧基苯基)-1,2,5-噁二唑-5-氧化物化合物8：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(4-乙氧基苯基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物化合物9：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3-苄氧基苯基)-1,2,5-噁二唑-5-氧化物化合物10：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3-苄氧基苯基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物化合物11：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3-羟基苯基)-1,2,5-噁二唑-5-氧化物化合物12：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3-羟基苯基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物化合物13：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(4-苄氧基苯基)-1,2,5-噁二唑-5-氧化物化合物14：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(4-苄氧基苯基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物化合物15：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(4-羟基苯基)-1,2,5-噁二唑-5-氧化物化合物16：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(4-羟基苯基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物化合物17：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3-溴-4-苄氧基苯基)-1,2,5-噁二唑-5-氧化物化合物18：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3-溴-4-苄氧基苯基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物化合物19：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3-溴-4-羟基苯基)-1,2,5-噁二唑-5-氧化物化合物20：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3-溴-4-羟基苯基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物化合物21：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)-1,2,5-噁二唑-5-氧化物化合物22：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物化合物23：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(4-氯苯基)-1,2,5-噁二唑-5-氧化物化合物24：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(4-氯苯基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物化合物25：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,2,5-噁二唑-5-氧化物化合物26：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物化合物27：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(萘-2-基)-1,2,5-噁二唑-5-氧化物化合物28：3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(萘-2-基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物本专利技术的3,4-二取代-[1,2,5]噁二唑氧化物可通过以下合成路线制得：Reagentsandconditions:a:NaOMe,MeOH,50℃；b:TsOH,3,4-Dihydro-2H-pyran,Anhydroustoluene,Nitrogenprotection,50℃；c:(i)n-BuLi,-55℃；(ii)Aromaticaldehydes/AnhydrousTHF；d:HCl(18％),MeOH,rt；e:SeO2,DMSO,MW(1000W),2min；f:NH2O本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式I或通式II所示的3,4‑二芳基‑1,2,5‑噁二唑氧化物：其中，R1～R5各自独立为氢、C1‑C4烷基、羟基、C1‑C4烷基氧基、C7‑C10苯基烷基氧基、氨基、C1‑C4烷基氨基、C1‑C4二烷基氨基、卤素原子、硝基；其前提条件是：当R1、R5同时为氢时，R2、R3、R4不同时为甲氧基。
【技术特征摘要】
1.通式I或通式II所示的3,4-二芳基-1,2,5-噁二唑氧化物：其中，R1～R5各自独立为氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷基氧基、C7-C10苯基烷基氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、卤素原子、硝基；其前提条件是：当R1、R5同时为氢时，R2、R3、R4不同时为甲氧基。2.如权利要求1所述的化合物及其盐和水合物，其特征在于：R2、R3、R4各自独立为C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷基氧基、C7-C10苯基烷基氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、卤素原子、硝基；R1、R5同时为氢；其前提条件是：R2、R3、R4不同时为甲氧基。3.如权利要求1或2所述的化合物及其盐和水合物，其特征在于：R2、R3、R4各自独立为羟基、C1-C3烷基氧基、C7-C9苯基烷基氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、卤素原子、硝基；R1、R5同时为氢；其前提条件是：R2、R3、R4不同时为甲氧基。4.如权利要求1-3任何一项所述的化合物及其盐和水合物，其特征在于：R2、R3、R4各自独立为羟基、C1-C2烷基氧基、C7-C8苯基烷基氧基、氨基、C1-C2烷基氨基、C1-C2二烷基氨基、卤素原子、硝基；R1、R5同时为氢；其前提条件是：R2、R3、R4不同时为甲氧基。5.如权利要求1-4任何一项所述的化合物及其盐和水合物，其特征在于：R2、R3、R4各自独立为羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、氨基、甲基氨基、二甲...
【专利技术属性】
技术研发人员：张为革，杨蕾，吴英良，关奇，冯东杰，左代英，蒋明阳，张倩，田海秋，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21
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