具有抑菌活性的恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一类具有抑菌活性的恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐及其制备方法，属于抑菌材料及其制备方法技术领域。制备方法：通过N-R1-二乙醇胺与卤代烃在有机溶剂反应，沉淀剂沉淀后，反复重结晶得到恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐(N-R1-N-R2-N,N-二羟乙基卤化铵)。本发明专利技术的季铵盐合成简单、产率高、反应快、成本低、提纯方法简便。本发明专利技术的恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等各种细菌和白色念珠菌等真菌均具有较好的抑菌能力，具有很好的应用前景。

Two hydroxy heterocyclic quaternary ammonium salt with antibacterial activity and its preparation method

The present invention relates to one kind of two heterocyclic quaternary ammonium salt substituted with bad antibacterial activity and its preparation method. Preparation method: by N-R1- two ethanolamine and halogenated hydrocarbon in organic solvent reaction, precipitation precipitation agent, repeated recrystallization to get bad heterocyclic substituted bis quaternary ammonium salt (N-R1-N-R2-N, N- two hydroxyethyl ammonium halide). The quaternary ammonium salt of the invention has the advantages of simple synthesis, high yield, quick reaction, low cost and simple purification method. The double quaternary ammonium salt which is substituted by the two triazole heterocyclic ring of the present invention has good antibacterial ability to various kinds of bacteria such as Staphylococcus aureus, Escherichia coli and Candida albicans, and has good application prospect.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类具有抑菌活性的恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐及其制备方法与应用，属于抑菌药物及其制备方法

技术介绍
季铵盐(quaternaryammoniumsalt，QAS，又称四级铵盐)是指铵离子中的四个氢原子都被烃基取代形成的一类有机铵盐化合物，通式R4N+X-，其中四个烃基R可以相同，也可以不同，X多为卤素负离子(F-、Cl-、Br-、I-)，也可以是酸根(HSO4-、RCOO-等)[1]。季铵盐的性质与无机铵盐相似，易溶于水，水溶液导电，并且具有杀菌能力强、粘泥剥离能力强和宽的pH值适用范围等特点[2]。进入21世纪，有害微生物的产生、传播和蔓延正严重威胁着人类的健康。如日本的“O-157”病原性大肠杆菌、英国的“疯牛病”、美国的“炭疽病”、亚洲的“禽流感”、SASR以及2004年年初在广州出现的病原性肺炎传染事件等等，这些严重威胁人类生命和健康的传染病都与有害细菌或微生物的传播有关，许多人群密集的公共场合和室内环境急需新的抑菌材料；在航空航天、军用潜水艇等国防领域也需要特种抑菌材料来净化特定的封闭空间；众多国民经济领域在各种流体的杀菌消毒中也希望有新型抑菌材料的出现[3]。对于有机小分子抑菌剂的抑菌活性已经有了较多的研究。人们发现带有长链烷基的季铵具有很强的抑菌性能，最大特点就是对物质有较强的吸附作用，通过这种吸附作用而在物质表面聚集成一层膜而具有柔软、抗静电、杀菌消毒、乳化等多种功能，在工业和民用上都有广泛的应用[4]。脂肪类季铵盐受温度、质量分数、时间、pH值等众多因素的影响，其中最为重要的因素是溶质的质量分数和温度的提高。醇醚类季铵盐水溶性能良好，且具有更高的表明活性，因而具有更加实际的应用价值。对于长链烷基季铵盐的抑菌活性已经有了较多的研究，但是对于含氮杂环的季铵盐类抑菌剂的研究还较少，因此含氮杂环季铵盐的研究会成为今后研究的一个热点[5]。N-甲基二乙醇胺中含有亲水性的双羟基，水溶性增强，如果将其与溴代含氮杂环反应，能够得到具有双羟基和季铵基团的亲水基团，以及含氮杂环烷基亲脂基团，表现出双亲性能(亲水性和亲脂性)，与吡啶季铵盐和Gemini季铵盐相比，更容易破坏菌类的细胞质膜结构，进入细胞内部，使细胞酶钝化、破坏，发生蛋白质变性，达到杀死细菌作用。另外，将不同长度链的溴代物接到N-甲基二乙醇胺上，得到具有不同链长度的含氮杂环的(C2、C3、C4、C6、C8、C10、C12烷基链)季铵盐，通过羟基衍生化，制成各种纤维，显示其柔软性、抗静电、杀菌的优势，亦可制成氨纶、聚氨酯、壳聚糖衍生物作为抑菌材料、药物缓释材料等。基于以上原因，我们专利技术了一类具有抑菌活性的恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐衍生物。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一类具有抑菌活性的恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐，它能用于抑制细菌及真菌生长；本专利技术的目的之二在于提供该类具有抑菌活性的恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐的制备方法；本专利技术的目的之三在于提供该类具有抑菌活性的恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐的应用。本专利技术是通过以下技术方案实现的：具有良好抑菌活性的恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐，命名为N-甲基-N-烷基恶二唑-N,N-二羟乙基溴化铵，结构如下：(1)式中n为0时，具体化合物名称为N-甲基-N-乙基恶二唑-N,N-二羟乙基溴化铵，即S2QAS；(2)式中n为1时，具体化合物名称为N-甲基-N-丙基恶二唑-N,N-二羟乙基溴化铵，即S3QAS；(3)式中n为2时，具体化合物名称为N-甲基-N-丁基恶二唑-N,N-二羟乙基溴化铵，即S4QAS；(4)式中n为4时，具体化合物名称为N-甲基-N-己基恶二唑-N,N-二羟乙基溴化铵，即S6QAS；(5)式中n为6时，具体化合物名称为N-甲基-N-辛基恶二唑-N,N-二羟乙基溴化铵，即S8QAS；(6)式中n为8时，具体化合物名称为N-甲基-N-癸基恶二唑-N,N-二羟乙基溴化铵，即S10QAS；(7)式中n为10时，具体化合物名称为N-甲基-N-十二烷基恶二唑-N,N-二羟乙基溴化铵，即S12QAS。本专利技术的七个具有良好抑菌活性的恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐是通过N-甲基-二乙醇胺与恶二唑溴代烃(R2-Br)反应，得到一系列恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐；其合成路线如下：本专利技术的合成路线是采用N-甲基二乙醇胺、2-巯基-5-苯基-1,3,4-恶二唑和二溴烷烃为原料，首先经过溴代反应得到2-溴代巯基-5-苯基-1,3,4-恶二唑中间体，然后和N-甲基二乙醇胺反应得到最终产物N-甲基-N-[(5-苯基-1,3,4-恶二唑)-2-硫代烷基]-N,N-二羟乙基溴化铵，即SnQAS。通过上述合成路线合成的化合物如下：N-甲基-N-[(5-苯基-1,3,4-恶二唑)-2-硫代乙基]-N,N-二羟乙基溴化铵(S2QAS)、N-甲基-N-[(5-苯基-1,3,4-恶二唑)-2-硫代丙基]-N,N-二羟乙基溴化铵(S3QAS)、N-甲基-N-[(5-苯基-1,3,4-恶二唑)-2-硫代丁基]-N,N-二羟乙基溴化铵(S4QAS)、N-甲基-N-[(5-苯基-1,3,4-恶二唑)-2-硫代己基]-N,N-二羟乙基溴化铵(S6QAS)、N-甲基-N-[(5-苯基-1,3,4-恶二唑)-2-硫代辛基]-N,N-二羟乙基溴化铵(S8QAS)、N-甲基-N-[(5-苯基-1,3,4-恶二唑)-2-硫代癸基]-N,N-二羟乙基溴化铵(S10QAS)、N-甲基-N-[(5-苯基-1,3,4-恶二唑)-2-硫代十二烷基]-N,N-二羟乙基溴化铵(S12QAS)。本专利技术具有抑菌活性的恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐的制备方法如下：步骤一、2-硫代烷基-5-苯基-1,3,4-恶二唑中间体的合成将不同烷基长度的二溴烷烃与2-巯基-5-苯基-1,3,4-恶二唑在醇溶液中混合，添加催化剂，常温反应一段时间，抽滤，收集滤液，用醚/醇溶液重结晶得到中间体；步骤二、N-甲基-N-[(5-苯基-1,3,4-恶二唑)-2-硫代烷基]-N,N-二羟乙基溴化铵将N-甲基-二乙醇胺和步骤一中的中间体在有机溶剂混合均匀后，控制反应温度和反应时间，用沉淀剂沉淀，反复重结晶得到恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐。并通过红外光谱、核磁共振证明其结构的正确性。在步骤一中间体的制备过程中，所述的二溴烷烃分别采用二溴乙烷、二溴丙烷、二溴丁烷、二溴己烷、二溴辛烷、二溴癸烷、二溴十二烷；在步骤一中间体的制备过程中，所述催化剂可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种；在步骤一中间体的制备过程中，所用溶剂可以是乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇中的任意一种；在步骤一中间体的制备过程中，一段时间是指12～24小时；在步骤一中间体的制备过程中，所用醚为乙醚、石油醚、丙醚中的一种，所用的醇为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种；<本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有抑菌活性的恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐，命名为N‑R1‑N‑R2‑N,N‑二羟乙基卤化铵，结构如下：其合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.具有抑菌活性的恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐，命名为N-R1-N-R2-N,N-二羟乙
基卤化铵，结构如下：
其合成路线如下：
2.如权利要求1所述具有抑菌活性的恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐，其特征在于
所述R1是下列基团之一：烷基、烯基、炔基、酰基、芳香基、羰基、烷羰基、芳香
羰基、羟基烷基、氨基烷基、醚烷基、硫代基、硫代烷基、烷硫代基、取代磺酰基。
3.具有抑菌活性的恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐的制备方法，特征在于
其制备流程如下：
1)、将5-苯基-2-巯基-1,3,4-恶二唑与不同烷基链长度的二溴代烷烃反应，得到5-苯基
-2-硫代烷基-1,3,4-恶二唑；
二溴代烷分别是不同烷基链长度的烷烃，包括二溴乙烷、二溴丙烷、二溴丁烷、二溴
戊烷、二溴己烷、二溴庚烷、二溴辛烷、二溴壬烷、二溴癸烷、二溴十一烷、二溴十二烷。
2)、将N-R1-二乙醇胺和有机溶剂混合均匀后滴加卤代烷，控制反应温度和反应时间，
用沉淀剂沉淀，反复重结晶得到高产率的恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐。
4.如权利要求3所述具有抑菌活性的恶二唑杂环取代的双羟基季铵盐的制备方法，
特征在于
所述N-R1-二乙醇胺中的取代基R1是下列基团之一：烷基、烯基、炔基、酰基、芳

\t香基、羰基、烷羰基、芳香羰基、羟基烷基、氨基烷基、醚烷基、硫代基、硫代烷基、烷
硫代基、取...

【专利技术属性】
技术研发人员：王春华，侯桂革，孙居锋，刘文帅，谢宪瑞，
申请(专利权)人：滨州医学院，
类型：发明
国别省市：山东;37