2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种新化合物2‑(3‑氟苄氧基)‑5‑甲酰基苯硼酸及其制备方法，该方法先分别制备3‑溴‑4‑[(3‑氟苄基)氧基]苯甲醛(式3)与4‑甲基苯磺酸吡啶鎓(式6)，然后化合物3与化合物6反应生成2‑(3‑溴‑4‑(3‑氟苄氧基)苯基)‑1,3‑二氧戊环(式7)，化合物7经偶联反应得到2‑(3‑氟苄氧基)‑5‑甲酰基苯硼酸(式8)。本发明专利技术提供的新化合物2‑(3‑氟苄氧基)‑5‑甲酰基苯硼酸，可用于制备3‑(3‑氟苄基)‑4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛，且制备的3‑(3‑氟苄基)‑4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛收率达64.85％，高效液相色谱测得的纯度至少达到98.92％。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸，本专利技术还涉及该化合物的制备方法。
技术介绍
沙芬酰胺(Safinamide)，化学名为(S)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺(式I)，是纽朗制药公司研发的用于一种用于治疗帕金森病的新型药物。目前，合成沙芬酰胺的方法：对羟基苯甲醛与间氟氯苄在一定反应条件下反应，得到中间产物4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(中间体-1)；然后，L-丙氨酰胺盐酸盐和中间体-1反应生成(S)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺(中间体-2)；最后，还原中间体-2得到沙芬酰胺。已公开的制备沙芬酰胺的工艺中，3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(式9)结构式如下。该杂质是一种潜在的关键中间体杂质，更早的研究、控制杂质，一方面提高了沙芬酰胺的质量标准，另一方面确保制备出符合质量标准的产品，对于沙芬酰胺的研究具有重要的意义。已公开的制备工艺中，对羟基苯甲醛与过量的间氟氯苄在碳酸钾、甲苯存在下，高温反应时间可长达5天，反应物料的气相色谱分析显示，此时的反应物料由4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(中间体-1)和3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(式9)以91.4:8.6(面积比)比例混合；从该混合物料中通过分馏获得杂质9，收率低至3.6％。目前现有技术中并没有直接制备杂质9的方法，只是在制备沙芬酰胺的过程中将其分离出来，收率极低。为了解决上述问题，本专利技术提供了一种新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸，该化合物可用于制备3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛，并获得理想的收率。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸，该化合物可用于制备3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(式9)，并使收率得到显著提高。本专利技术所要解决的另一个技术问题是针对现有技术的现状，提供一种2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸的制备方法。本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸，其特征在于结构式如下：一种上述新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)制备3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛在碳酸钾、四丁基溴化铵存在下，向有机溶剂中加入3-溴-4-羟基苯甲醛(下式1化合物)及间氟溴苄(下式2化合物)，反应后，得到3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(下式3化合物)；(2)制备4-甲基苯磺酸吡啶鎓对甲苯磺酸(下式4化合物)与吡啶(下式5化合物)在氮气保护下，反应生成4-甲基苯磺酸吡啶鎓(下式6化合物)；(3)合成2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环步骤(1)所得3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(式3化合物)与步骤(2)所得4-甲基苯磺酸吡啶鎓(式6化合物)反应，得到2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环(下式7化合物)；(4)合成2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸步骤(3)所得2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环(式7化合物)依次与硼酸三异丙酯、正丁基锂反应得到2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸(下式8化合物)。作为优选，步骤(1)在氮气保护下进行，反应温度为70～90℃。进一步优选，反应完毕后，将反应物冷却至室温，过滤，除去无机盐，有机溶剂洗涤残留物，减压浓缩滤液，得到3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛，提纯备用。优选地，步骤(2)在氮气保护下进行，反应温度为0～5℃，反应完毕后，减压干燥，得到4-甲基苯磺酸吡啶鎓。优选地，步骤(3)在乙二醇溶剂存在下，反应温度为90℃以上；反应完毕后冷却、洗涤、减压干燥得到2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环。优选地，步骤(4)的整个反应过程在氮气保护下进行，2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环与硼酸三异丙酯在常温下反应，然后与正丁基锂在-78℃下反应。优选地，反应结束后，用稀盐酸将反应液的pH调至1～2，加热至25～30℃，用有机溶液萃取，在50～55℃下减压浓缩，精制得到2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸。与现有技术相比，本专利技术的优点在于：本专利技术提供了一种新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸，该新化合物可用于直接制备3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛，且制备的3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛收率高达64.85％，高效液相色谱测得的纯度达到98.92％。附图说明图1为本专利技术实施例中步骤(1)产物的HPLC图谱；图2为本专利技术实施例中步骤(1)产物的GC图谱；图3为本专利技术实施例中步骤(1)产物的TIC图谱；图4为本专利技术实施例中步骤(1)产物的UV图谱；图5为本专利技术实施例中步骤(1)产物的Mass图谱；图6为本专利技术实施例中步骤(1)产物的IR图谱；图7为本专利技术实施例中步骤(2)产物的HPLC图谱；图8为本专利技术实施例中步骤(2)产物的TIC图谱；图9为本专利技术实施例中步骤(2)产物的UV图谱；图10为本专利技术实施例中步骤(2)产物的Mass图谱(吡啶)；图11为本专利技术实施例中步骤(2)产物的Mass图谱(对甲苯磺酸)；图12为本专利技术实施例中步骤(3)产物的GC图谱；图13为本专利技术实施例中步骤(3)产物的TIC图谱；图14为本专利技术实施例中步骤(3)产物的UV图谱；图15为本专利技术实施例中步骤(3)产物的Mass图谱；图16为本专利技术实施例中步骤(3)产物的IR图谱；图17为本专利技术实施例中步骤(4)产物的HPLC图谱；图18为本专利技术实施例中步骤(4)产物的TIC图谱；图19为本专利技术实施例中步骤(4)产物的UV图谱；图20为本专利技术实施例中步骤(4)产物的Mass图谱；图21为专利技术实施例中步骤(4)产物的IR图谱；图22为本专利技术实施例中步骤(a)产物的HPLC图谱；图23为本专利技术实施例中步骤(a)产物的TIC图谱；图24为本专利技术实施例中步骤(a)产物的UV图谱；图25为本专利技术实施例中步骤(a)产物的Mass图谱；图26为专利技术实施例中步骤(a)产物的IR图谱。具体实施方式以下结合附图实施例对本专利技术作进一步详细描述。本实施例的新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸结构式如下：上述化合物的特性如下：M.P.＝121-122℃；IR(KBr；cm-1):3493,(O-H),3354(O-H),1687(C＝O),1596(C＝C),1046(C-O-C)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.85(s,1H,O＝C-H),8.05(brs,2H,O-H,D2Oexchangable),8.00-8.01(d,1H,Ar-H),7.86-7.89(dd,1H,Ar-H),7.39-7.45(m,1H,Ar-H),7.30-7.36(m,2H,Ar-H),7.16-7.18(d,1H,Ar-H),7.10-7.15(m,1H,Ar-H),5.25(s,2H,O-CH2)；13CNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):192.34(C＝O),166.72,161.40,139.80本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新化合物2‑(3‑氟苄氧基)‑5‑甲酰基苯硼酸，其特征在于结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸，其特征在于结构式如下：2.一种权利要求1所述新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)制备3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛在碳酸钾、四丁基溴化铵存在下，向有机溶剂中加入3-溴-4-羟基苯甲醛(下式1化合物)及间氟溴苄(下式2化合物)，反应后，得到3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(下式3化合物)；(2)制备4-甲基苯磺酸吡啶鎓对甲苯磺酸(下式4化合物)与吡啶(下式5化合物)在氮气保护下，反应生成4-甲基苯磺酸吡啶鎓(下式6化合物)；(3)合成2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环步骤(1)所得3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(式3化合物)与步骤(2)所得4-甲基苯磺酸吡啶鎓(式6化合物)反应，得到2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环(下式7化合物)；(4)合成2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸步骤(3)所得2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环(式7化合物)依次与硼酸三异丙酯、正丁基锂反应得到2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸(下式8化合物)。3.根据权利要求2所述新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸的制备方法，其特征在于：步骤(1)在氮气保护下进行，反应温度为70～...

【专利技术属性】
技术研发人员：林祖峰，贾江南，刘涛，三迪普·萨达帕，张立兵，万光敏，陈为人，姚成志，
申请(专利权)人：浙江美诺华药物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33