一种二氟烯丙基硼酸酯的制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及一种二氟烯丙基硼酸酯的制备方法及其应用，属于化合物制备领域。一种二氟烯丙基硼酸酯的制备方法，是于溶剂中，以通式II所示化合物和联硼酸频那醇酯为原料，在铁催化剂和碱存在下按下述反应式进行反应，得通式I所示化合物，本发明专利技术所述方法直接使用便宜、市售的金属铁盐作为催化剂，为二氟烯丙基硼酸酯的制备提供了一种方便、低成本的方法，而且为γ‑氨基丁酸受体激动剂(III)的合成提供了一种新的有效的途径。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种二氟烯丙基硼酸酯的制备方法及其应用，属于化合物制备领域。
技术介绍
在有机分子中引入氟原子通常可以改变化合物的物理、化学及生物活性相关的性质，因此，在各种药物、高分子材料、液晶材料中引入氟原子是提高物质性质常用的一种手段。1,1-二氟烯烃是一类重要的含氟基团，常常用于含氟化合物骨架的构建，1,1-二氟烯烃官能团可以脱氟形成单氟烯烃(Chem.Lett.1979,983.)、加氢生成二氟甲基(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1989,1437.)、加氟生成三氟甲基(J.Org.Chem.1997,62,7758.)，不饱和双键还可以进行亲核加成反应、通过分子间环加成形成含氟杂环(Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,12059.)。除此之外，1,1-二氟烯烃官能团在药物设计方面被认为是羰基的生物电子等排体(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1989,1437.)，并且含有1,1-二氟烯烃官能团的有机分子也常常作为酶抑制剂使用(FluorineinMedicinalChemistryandChemicalBiology；Wiley-Blackwell:WestSussex,UK,2009.)，因此能够较为简易合成含有1,1-二氟烯烃官能团的有机分子显得尤为重要。烷基硼酸酯和烷基硼酸是有机合成领域一类非常重要的中间体(BoronicAcids:PreparationandApplicationsinOrganicSynthesisandMedicine,Wiley-VCH,Weinheim,2005)，在各种药物、高分子材料、液晶材料、荧光探针材料的合成中都得到了广泛的应用。含有硼酸酯或硼酸官能团的化合物除了可以用于经典的Suzuki-Miyaura偶联之外(Angew.Chem.,Int.Ed.2011,50,6722.)，而且还能较为容易地转化为相应的醇、醛、胺官能团等(Chem.Commun.2013,49,11230.)。大多数含有硼酸酯或硼酸官能团的化合物相比于其它的金属有机亲核试剂(比如格氏试剂)有着良好的稳定性，能够直接在空气氛围下进行提纯或储存，因此合成官能团多样化的硼酸酯或硼酸化合物具有十分重要的意义。分子中同时含有1,1-二氟烯烃官能团和硼酸酯官能团的二氟烯丙基硼酸酯化合物是优异的有机合成砌块，但是二氟烯丙基硼酸酯类化合物的合成目前只有一个实例报道(Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,7079.)，该方法需要复杂的卡宾铜络合物作催化剂，并且产率也较低。3-(4-乙酰苯基)-1-(金刚烷-1-基)-2,2-二氟-3-羟基-1-丙酮(化合物III)是一种γ-氨基丁酸受体激动剂(J.Med.Chem.2013,56,2456)，已有合成路线以1-(金刚烷-1-基)-4,4,4-三氟-3-羟基-1-丁酮为原料，经Selectfluor氟化，脱三氟乙酰基并与醛加成制得，所用试剂较贵(J.Am.Chem.Soc.2011,133,5802)。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种使用便宜、市售的铁盐直接作为催化剂，以联硼酸频那醇酯为硼化试剂，以三氟甲基烯(通式I所示化合物)为原料，高效、简便、经济的合成二氟烯丙基硼酸酯类化合物(通式II所示化合物)的方法，并将其用于γ-氨基丁酸受体激动剂的合成。一种二氟烯丙基硼酸酯的制备方法，是于溶剂中，以通式II所示化合物和联硼酸频那醇酯为原料，在铁催化剂和碱存在下按下述反应式进行反应，得通式I所示化合物，其中，R1选自C1～C10烷基、其中，m＝0～4，n＝1～5；R2选自H、C1～C6烷基；R3选自H、C1～C6烷基、苯基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4烷氧基、C2～C5酯基。所述铁催化剂为氯化亚铁、氯化铁、溴化亚铁、溴化铁、乙酰丙酮铁、乙酰丙酮亚铁、乙酸亚铁中的至少1种。所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、甲醇钠、甲醇锂、甲醇钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾中的至少1种。本专利技术所述溶剂优选为四氢呋喃(THF)、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯甲烷、苯甲醚、甲基叔丁基醚、二氧六环、乙二醇二甲醚中的至少1种。本专利技术所述溶剂，其用量满足反应要求即可，优选通式Ⅱ所示化合物与溶剂的量之比为1mmol:5～15mL。除另有说明外，本文中使用的术语具有以下含义。本文中使用的术语“烷基”包括直链烷基和支链烷基。如提及单个烷基如“丙基”，则只特指直链烷基，如提及单个支链烷基如“异丙基”，则只特指支链烷基。例如，“C4以下烷基”包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基等。类似的规则也适用于本说明书中使用的其它基团。本文中使用术语“卤素”包括氟、氯、溴、碘。本文中所述C2～C5酯基为具有如下结构的基团：-COOR，其中，R为C1～C4烷基。本文中所述C1～C4烷氧基为具有如下结构的基团：-O-M1，其中，M1为C1～C4烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基。上述技术方案中，所述(m＝0～4，n＝1～5)，其中，(R3)n中，n＝1～5指R3在苯基上的取代可为单取代或多位取代，可为1、2、3、4或5取代。n＝1时为单取代，单取代的取代位可为2、3或4位；n＝2、3、4或5时，为多位取代，其中，n＝2为双取代，双取代的取代位为2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-、3,5-；n＝3为三取代，三取代的取代位为2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、3,4,5-。本专利技术所述二氟烯丙基硼酸酯的制备方法优选R1选自C1～C10烷基、其中，m＝0、1、2、3、4，进一步地，m＝0或2；n＝1、2、3、4、5；R2选自H、C1～C6烷基，进一步地，R2优选为H、正丙基；R3选自H、C1～C6烷基、苯基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4烷氧基、C2～C5酯基；进一步地，R3优选为H、甲基、甲氧基、卤素、三氟甲基、叔丁基、三氟甲氧基、苯基；本专利技术所述二氟烯丙基硼酸酯的制备方法优选所述碱的物质的量为通式II所示化合物物质的量的0.5～3倍，进一步优选所述碱的物质的量为所述通式II所示化合物物质的量的1～2倍。本专利技术所述二氟烯丙基硼酸酯的制备方法优选所述联硼酸频那醇酯的物质的量为所述通式II所示化合物物质的量的1～3倍，进一步优选所述联硼酸频那醇酯的物质的量为所述通式II所示化合物物质的量的1～1.5倍。本专利技术所述二氟烯丙基硼酸酯的制备方法优选所述催化剂的物质的量为所述通式II所示化合物物质的量的0.1％～10％，优选5％～10％。本专利技术所述二氟烯丙基硼酸酯的制备方法优选上述反应的反应温度为25℃～溶剂回流温度，反应时间为10min～48h，优选5h～24h。本专利技术一个优选的技术方案为：一种二氟烯丙基硼酸酯的制备方法，是于溶剂中，以通式II所示化合物和联硼酸频那醇酯为原料，在铁催化剂和碱存在下按下述反应式进行反应，得通式I所示化合物，其中，反应温度为25℃～溶剂回流温度，反应时间为10min～48h，其中，R1选自C1～C10烷基、其中，m＝0～4，n＝1～5；R2选自H、C1～C6烷基；R3选自H、C1～C6烷基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种二氟烯丙基硼酸酯的制备方法，是于溶剂中，以通式II所示化合物和联硼酸频那醇酯为原料，在铁催化剂和碱存在下按下述反应式进行反应，得通式I所示化合物，其中，R1选自C1～C10烷基、其中，m＝0～4，n＝1～5；R2选自H、C1～C6烷基；R3选自H、C1～C6烷基、苯基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4烷氧基、C2～C5酯基；所述铁催化剂为氯化亚铁、氯化铁、溴化亚铁、溴化铁、乙酰丙酮铁、乙酰丙酮亚铁、乙酸亚铁中的至少1种；所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、甲醇钠、甲醇锂、甲醇钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾中的至少1种。

【技术特征摘要】
1.一种二氟烯丙基硼酸酯的制备方法，是于溶剂中，以通式II所示化合物和联硼酸频那醇酯为原料，在铁催化剂和碱存在下按下述反应式进行反应，得通式I所示化合物，其中，R1选自C1～C10烷基、其中，m＝0～4，n＝1～5；R2选自H、C1～C6烷基；R3选自H、C1～C6烷基、苯基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4烷氧基、C2～C5酯基；所述铁催化剂为氯化亚铁、氯化铁、溴化亚铁、溴化铁、乙酰丙酮铁、乙酰丙酮亚铁、乙酸亚铁中的至少1种；所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、甲醇钠、甲醇锂、甲醇钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾中的至少1种。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述R2为H、丙基。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述R3为H、甲基、甲氧基、卤素、三氟甲基、叔丁基、三氟甲氧基、苯基。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述碱的物质的量为通式II所示化合物的0.5～3倍。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述碱的物质的量为所述通式II所示化合物的1～2倍。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述联硼酸频那醇酯的物质的量所述为通式II所示化合物的1～3倍。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述联硼酸频那醇酯的物质的量为所述通式II所示化合物的1～1.5倍。8.根据权利要求1所述的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：周宇涵，曲景平，柳阳，赵一龙，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21