用作DP-2拮抗剂的取代的苯乙酸制造技术

本发明专利技术提供式Ⅰ的取代的苯乙酸化合物、药物组合物、其制备方法和用于治疗和预防对ＤＰ－２受体调节起反应的疾病或病症的方法，这些疾病或病症具体是炎症和免疫相关性的疾病和病症，如哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮炎。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明用作DP-2拮抗剂的取代的苯乙酸
技术介绍
前列腺素D2(PGD2)是之前敏化宿主接触变应原后激活的肥大细胞大量分泌的主要促炎介导物。PGD2能够引发与炎性疾病有关的大量病理生物学应答，包括气道收缩、白细胞内流、血管通透性提高、水肿和黏液分泌。PGD2的生物学作用是由至少3种不同的G-蛋白偶联受体介导的高亲和力受体DP-1(以前称为DP)和DP-2(以前称为孤独受体GPR44和＂Th2细胞中表达的化学引诱物受体同源物＂，CRTH2(参见Hirai，H.等，J.Exp.Med.2001，193(2)25561；Nagata，K.，J Biol.Regul.Homeost.Agents 2003，17(4)334-7)和PGD2以低亲和力结合的血栓烷A2受体TP。 DP-2受体是PGD2的病理生理学作用的主要参与者。因此，靶向此受体的药物可能对疾病，特别是具有变应性组分的炎性疾病如哮喘的宿主有治疗益处(参见Huang，J.，J.Microbiol.Immunol.Infect 2005，38(3)158-63)。DP-2在人体嗜酸细胞、嗜碱细胞和高度极化的Th2细胞中选择性表达。众所周知，这些细胞类型是炎性疾病和其它病症的参与者。化学引诱物受体DP-2的激活能在体外和体内刺激人Th2细胞、嗜酸细胞和嗜碱细胞的趋化作用，并可介导将相关细胞类型征集到患病部位并加重终端器官损伤。 DP-2激动剂能够直接激活炎性细胞和DP-2-介导的活化，曾报道由嗜酸细胞和嗜碱细胞释放介导物(参见Gervais，F.G.等，J Allergy Clin Immunol(2004)，108(6)982-8；Yoshimura-Uchiyama，C.等，Clin Exp Allergy 2004，34(8)1283-90)。而且，Th2效应物T淋巴细胞将响应DP-2刺激而加工(elaborate)炎性细胞因子IL4、IL5和IL-13(参见Xue，L等，J.Immunol.2005，175(10)6531-6)。进而，这些细胞因子用作炎症反应的重要调节物，并支持Th2细胞分化，肥大细胞生长、分化和IgE合成，以及嗜酸细胞的分化、浸润和存活。 这表明，PGD2/DP-2通路在与PGD2产生过多或调节异常有关的疾病中用作正反馈环，并能提高病理应答。因此，干扰此通路的药物可用于治疗各种变应性和炎性疾病和其它疾病。 采用雷马曲 (贝纳斯(Baynas)，BAY u3405)的临床研究支持将PGD2拮抗剂用于治疗炎性疾病。临床研究证明，雷马曲 对鼻炎症状以及鼻灌洗液中炎症标记物的有益作用，提示它有消炎活性。最初将雷马曲 描述为TP选择性拮抗剂，相信它对鼻炎的临床作用是TP介导的。然而，近年来发现，雷马曲 具有双特异性，能拮抗TP和DP-2受体(参见Sugimoto，H.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，305(1)347-52)。由于参与过敏性鼻炎的关键炎性细胞上存在DP-2以及PGD2和其它DP-2激动剂对这些细胞的刺激作用，合理地假定雷马曲 在过敏性鼻炎中的临床益处主要是由其拮抗DP2受体的活性所致。因此可推知，DP-2选择性拮抗剂可用于治疗过敏性鼻炎、其它炎性病症、PGD2通路失调的其它病症以及确定雷马曲 有用的其它疾病。 Minami等已证明雷马曲 在实验性变应性结膜炎中对水肿的有效性(参见Minami，K.等，Int.Immunopharmacol.2004，4(12)15315)。已证明，DP-2在变应性疾病中起到重要作用，具体是慢性接触性过敏中发生的IgE-介导的皮肤反应(参见Mitsumori，S.，Curr.Pharm.Des.，2004，10(28)3533-8)；Moroi，R.等，第30届日本实验皮肤病学学会年会(30th Annu.Meet.Jpn.Soc.Invest.Dermatol.)(2005年4月20日-4月22日，横滨)，摘要48)。 已报道许多化合物是PGD2受体调节剂和/或可用于治疗变应性和炎性疾病。WO 2006021418公开了具有DP-2或PGD2拮抗活性的一系列氨磺酰-苯并咪唑-1-基-乙酸化合物。WO 2006021759公开了具有PGD2和DP-2调节活性的一系列联苯氧基乙酸(biphenyloxyacetic acid)衍生物，据说可用于治疗呼吸道疾病。WO 2005019171、WO 2004106302和WO 2005054232公开了一系列乙酸-吲哚、-吲唑和-苯并咪唑化合物，据说可用于治疗呼吸道疾病。WO 2005105727公开了具有DP-2拮抗活性的苯氧基乙酸化合物。WO 2005018529公开了苯氧基乙酸化合物，据说可用于治疗哮喘和鼻炎。WO 2005040114和WO2005040112公开了具有DP-2或PGD2拮抗活性的一系列化合物，据说可用于治疗变态反应、哮喘和特应性皮炎。WO 2004058164，美国专利公开号2005038070和WO 2005007094公开了据说可用于治疗变态反应、哮喘、癌症和炎症的一系列化合物。WO 2004096777公开了一系列嘧啶衍生物，可用于治疗DP-2介导的病症，包括哮喘、结膜炎、皮炎，特应性鼻炎、变应性鼻窦炎。WO 2004078719公开了一系列吲哚化合物，据说可用于治疗哮喘和过敏性鼻炎。美国专利公开号2004132772公开了用作DP-2拮抗剂的一系列四氢喹啉化合物，据说可用于治疗变应性哮喘和过敏性鼻炎。WO 2003066046、WO2003066047、WO 2003101961、WO 2003101981、WO 2004007451公开了一系列吲哚-乙酸，据说可用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻炎和其它病症。WO 2003097598公开了据说具有PGD2受体拮抗性的一系列化合物。美国专利号4,656,192公开了一系列环庚三烯酚酮化合物，据说是有用的抗肿瘤剂。EP 1170594公开了鉴定用于治疗孤独受体DP-2配体--前列腺素D2介导的病症的化合物的方法。GB 1356834公开了据说具有消炎、止痛和解热活性的一系列化合物。 即便如此，市场上销售的选择性调节非胺能配体化(liganded)G-蛋白偶联受体的药物相对较少(参见Beaumont K等，BioorgMed Chem Lett.，2005，15(16)3658-64)。 专利技术概述 目前，令人惊讶地发现，某些苯乙酸是强效DP-2受体拮抗剂。在某些实施方式中，相对于其它PGD2受体，苯乙酸是DP-2受体的选择性拮抗剂。预计本专利技术苯乙酸化合物在治疗或预防响应DP-2拮抗的医学病症或疾病，或这类医学病症或疾病有关的症状，例如具有变应性或炎性组分的疾病中特别有用。下面提供可用本专利技术化合物和组合物治疗或预防的病症或疾病的例子。 在本专利技术的几个方面中，本专利技术提供可用于治疗或预防与炎性和/或变应性过程有关的病症和疾病的化合物、药物组合物和方法。具体说，本专利技术提供可用于治疗或预防哮喘、变应性病症、炎性病症、癌症和病毒感染的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有结构（Ⅰ）的化合物和其药学上可接受的衍生物：　＊＊＊　（Ⅰ）　式中：　Ａ是与具有１－４个环杂原子的苯环Ｂ稠合或键合的５－１４元杂环，所述杂原子各自独立地选自氮、氧或硫，所述杂环为单环或多环、任选地被１－３个Ｒ↑［ ８］取代基取代；　Ｑ↑［１］选自：键、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基－、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］杂亚烷基－、－ＣＯ－、－ＮＨ－、－Ｏ－、－ＳＯ↓［ｑ］－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ ＮＨＳＯ↓［ｑ］－、－ＳＯ↓［ｑ］ＮＨ－或－ＣＯＣＨ↓［２］ＨＮＳＯ↓［ｑ］；　Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立地选自：Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［０－６］烷基芳基或Ｃ↓［０－６］烷基杂芳基；其中芳基或杂芳基部分任选地被Ｃ ↓［１－６］烷基、ＣＮ、ＯＲ、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］杂烷基、ＮＲ↓［２］、ＮＯ↓［２］、卤素、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ↓［２］Ｒ、ＣＯＮＲ↓［２］、ＳＯ↓［ｑ］Ｒ、ＳＯ↓［ｑ］ＮＲ↓［２］、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↓［２］、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ↓［２］、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ和ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ取代；　Ｒ↑［８］各自独立地选自：Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［０－６］烷基芳基、Ｃ↓［０－６］烷基杂芳基、氧代、Ｃ↓［１－６］ 烷基、ＣＮ、ＯＲ、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］杂烷基、ＮＲ↓［２］、ＮＯ↓［２］、卤素、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ↓［２］Ｒ、ＣＯＮＲ↓［２］、ＳＯ↓［ｑ］Ｒ、ＳＯ↓［ｑ］ＮＲ↓［２］、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↓［２］、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ↓［２］、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ或ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ；　Ｒ↑［４］各自独立地选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［０－４］烷基Ｃ↓［３－１０］环烷基、Ｃ↓［０－４］烷基芳基、Ｃ↓［０－４］烷基杂芳基、Ｃ↓［２－４］烯基芳基、Ｃ↓［２－４ ］炔基芳基、Ｃ↓［０－４］烷基杂环基、ＣＮ、氨基、ＮＨＣＯＲ↑［１］、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［１］、－ＯＣ↓［０－４］烷基芳基、ＯＣ↓［０－４］烷基杂芳基、－ＯＣ↓［０－４］烷基Ｃ↓［３－１０］环烷基、ＯＣ↓［０－４］烷基Ｃ↓［３－１０］杂环基、ＯＣ↓［０－４］烷基ＮＲ↑［８］、硝基、卤素或卤代Ｃ↓［１－６］烷基；或者组合在一起形成芳基或含有１...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T达德尔，F法鲁，K弗勒，N霍索恩，D黄，J博安，M金，A洛夫，J奥金格，A奥立弗，M里德，F阮，E索尔特，
申请(专利权)人：ICOS股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]