本发明专利技术提供了新颖的式（Ⅰ）的化合物以及其光学异构体、外消旋体以及互变异构体，以及其可药用盐，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｇ↑［１］、Ｇ↑［２］、Ｌ、Ｙ和ｎ如说明书中定义；以及其制备方法、包含这些化合物的组合物以及其在治疗中的用途。所述的化合物为嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的2-吡啶酮衍生物、其制备方法、包括这些化合物的药物组合物以及其在治疗中的用途。
技术介绍
弹性蛋白酶可能为体内最具破坏性的酶，具有降解几乎所有结缔组织成分的能力。不受控制的弹性蛋白酶的蛋白酶解分解参与许多病理性状况。人嗜中性白细胞弹性蛋白酶(hNE)，为丝氨酸蛋白酶的糜蛋白酶超家族的成员，是一种储存在嗜中性白细胞嗜天青颗粒中的33-KDa酶。在嗜中性白细胞中，NE的浓度超过5mM，并且据估计其细胞总量高达3pg。一旦激活，NE快速从颗粒中释放到细胞外空间，一部分结合至嗜中性白细质膜上(参见Kawabat等2002，Eur.J.Pharmacol.451，1-10)。NE的主要细胞内生理功能是降解由嗜中性白细胞吞噬的外源性有机分子，其中细胞外弹性蛋白酶的主要靶标为弹性蛋白(Janoff和Scherer，1968，J.Exp.Med.128，1137-1155)。与其他的蛋白酶(例如，蛋白酶3)相比，NE独特之处在于其具有降解几乎所有的细胞外基质和关键的血浆蛋白的能力(参见Kawabat等，2002，Eur.J.Pharmacol.451，1-10)。其降解广泛的细胞外基质蛋白如弹性蛋白、3型和4型胶原、层粘连蛋白、纤维连接蛋白、细胞因子等。(Ohbayashi，H.，2002，Expert Opin.Investig.Drugs，11，965-980)。NE是见于慢性肺病包括上皮损伤中的许多病理变化的主要共有介质(Stockley，R.A.1994，Am.J.Resp.Crit.Care Med.150，109-113)。由于Laurell和Eriksson报道了慢性气流阻塞和肺气肿与血清α1-抗胰蛋白酶的缺乏有关(Laurell和Eriksson，1963，Scand.J.Clin.Invest.15，132-140)，在几乎在40年以前就已经确立NE的破坏性作用。随后证实了α1-抗胰蛋白酶是最重要的内源性人NE抑制剂。据信人NE和内源性抗性蛋白酶之间的不平衡引起肺组织中的过量的人NE，这被认为是慢性阻塞性肺病(COPD)中的主要致病因素。过量的人NE显示出显著的破坏性，并积极地参与破坏正常的肺结构，然后导致呼吸空间的不可逆增大，正如在肺气肿中主要见到的。在α1-蛋白酶抑制剂-缺乏的小鼠中，募集至肺中的嗜中性白细胞的增加，这与增加的肺弹性蛋白酶负荷和肺气肿相关(Cavarra等，1996，Lab.Invest.75，273-280)。支气管肺泡灌洗液中具有较高水平NE-α1蛋白酶抑制剂复合物的个体与较低水平的那些个体相比，显示出显著的肺功能加速下降(Betsuyaku等2000，Respiration，67，261-267)。在大鼠中通过气管滴注人NE引起急性期的肺出血、嗜中性白细胞聚集以及慢性期的肺气肿变化(Karaki等，2002，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，166，496-500)。研究已经表明仑鼠中NE引起的急性期的肺气肿以及肺出血可通过用NE抑制剂的预处理而得到抑制(Fujie等，1999，Inflamm.Res.48，160-167)。嗜中性白细胞-主导的气道炎症和气道粘液阻塞为COPD包括囊性纤维化以及慢性支气管炎的主要病理特征。NE削弱粘蛋白的产生，引起气道的粘液阻塞。据报道NE增加主要呼吸粘蛋白基因MUC5AC的表达(Fischer，B.M & Voynow，2002，Am.J.Respir.Cell Biol.，26，447-452)。对豚鼠经气雾剂施用NE在接触20分钟之内产生广泛的上皮损伤(Suzuki等，1996，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，153，1405-1411)。此外，NE减轻体外人呼吸上皮细胞的纤毛鞭打频率(Smallman等，1984，Thorax，39，663-667)，这与见于COPD病人中的下降的粘液纤毛清除相一致(Currie等，1984，Thorax，42，126-130)。将NE滴注入气道导致仓鼠中粘液腺体增生(Lucey等，1985，Am.Resp.Crit.Care Med.，132，362-366)。NE的作用也见于哮喘中的粘液分泌过多。在过敏原致敏豚鼠急性哮喘模型中，NE抑制剂防止杯状细胞脱粒以及粘液分泌过多(Nadel等，1999，Eur.Resp.J.，13，190-196)。也已经表明NE在肺纤维化的致病机理中发挥作用。NEα1-蛋白酶抑制剂复合物在肺纤维化病人的血清中水平上升，这与这些病人的临床参数相关(Yamanouchi等，1998，Eur.Resp.J.11，120-125)。在人肺纤维化的鼠科模型中，NE抑制剂降低博来霉素-诱导的肺纤维化(Taooka等，1997，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，156，260-265)。此外，研究者表明NE缺乏小鼠对博来霉素-诱导的肺纤维化有抗性(Dunsmore等，2001，Chest，120，35S-36S)。发现在发展为ARDS的病人中，血浆NE水平升高，暗示NE在早期ARDS疾病致病机理中的重要作用(Donnelly等，1995，Am.J.Res.Crit.Care Med.，151，428-1433)。肺癌症区域可见增加的抗性蛋白酶以与抗性蛋白酶复合的NE(Marchandise等，1989，Eur.Resp.J.2，623-629)。最近的研究表明NE基因的启动子区域的多态性与肺癌的发展有关(Taniguchi等，2002，Clin.癌症Res.，8，1115-1120.实验动物中由内毒素引起的急性肺损伤与NE的水平升高有关(Kawabata，等，1999，Am.J.Resp.Crit.Care，161，2013-2018)。小鼠中经气管内注射脂多糖引起的急性肺炎的支气管肺泡灌洗液中的NE活性升高，其可被NE抑制剂显著地抑制(Fujie等，1999，Eur.J.Pharmacol.，374，117-125；Yasui，等，1995，Eur.Resp.J.，8，1293-1299)。在离体的灌注兔肺中，NE也在由肿瘤坏死因子α(TNFα)和卟啉醇肉豆蔻酸乙酸酯(PMA)诱导的急性肺损伤中观察到的嗜中性白细胞-诱导的肺微血管的渗透性的增加中发挥重要作用(Miyazaki等，1998，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，157，89-94)。研究暗示NE也在野百合碱(monocrotoline)-诱导的肺血管壁增厚以及心脏肥大中发挥作用(Molteni等，1989，Biochemical Pharmacol.38，2411-2419)。丝氨酸弹性蛋白酶抑制剂逆转野百合碱-诱导的肺动脉高压以及大鼠肺动脉的重塑(Cowan等，2000，Nature Medicine，6，698-702)。最近的研究已经表明丝氨酸弹性蛋白酶，即，NE或血管弹性蛋白酶对豚鼠中由吸烟诱导的小肺动脉的肌化非常重要(Wright等，2002，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，166，954-960)。在实验性脑缺血损伤(Shimakura等，2000，Brain Re本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物和其可药用盐，＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｙ表示ＣＲ↑［３］或Ｎ；Ｒ↑［１］表示Ｈ或Ｃ１－６烷基；Ｒ↑［２］表示苯基或包含１～４个独立地选自Ｏ、Ｓ和Ｎ杂原子的５－或６－员杂芳环；所述的芳环任 选被１～３个独立地选自ＯＨ、卤素、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基、ＮＲ↑［５８］ＣＯＲ↑［５０］、ＣＯＯＲ↑［５１］、ＣＯＲ↑［５２］、ＣＯＮＲ↑［５３］Ｒ↑［５４］和ＮＲ↑［４７］Ｒ↑［４８］的取代基取代；所述的烷基任选还被ＯＨ、Ｃ１－６烷氧基、ＣＮ或ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４９］取代；Ｒ↑［４７］和Ｒ↑［４８］独立地表示Ｈ、Ｃ１－６烷基或Ｃ２－６烷酰基；Ｒ↑［３］表示Ｈ或Ｆ；Ｇ↑［１］表示苯基或包含１～３个独立地选自Ｏ、Ｓ和Ｎ杂原子的５－或６－员杂芳环； Ｒ↑［５］表示Ｈ、卤素、Ｃ１－６烷基、ＣＮ、Ｃ１－６烷氧基、ＮＯ↓［２］、ＮＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］、被一或多个Ｆ原子取代的Ｃ１－３烷基或被一或多个Ｆ原子取代的Ｃ１－３烷氧基；Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］独立地表示Ｈ或Ｃ１－３烷 基；所述的烷基任选还被一或多个Ｆ原子取代；ｎ表示整数１、２或３并且当ｎ表示２或３时，各Ｒ↑［５］基团独立地选择；Ｒ↑［４］表示Ｈ或Ｃ１－６烷基；所述的烷基任选还被ＯＨ或Ｃ１－６烷氧基取代；或Ｒ↑［４］和Ｌ结合在一起以 使基团－ＮＲ↑［４］Ｌ表示任选包括一个选自Ｏ、Ｓ和ＮＲ↑［１６］的其他杂原子的５～７员氮杂环；Ｌ表示化学键、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ↑［２９］或Ｃ１－６烷基；所述的烷基任选包含选自Ｏ、Ｓ和ＮＲ↑［１６］的杂原子；并且所述的烷基任选还被Ｏ Ｈ或ＯＭｅ取代；Ｇ↑［２］表示单环体系，选自：ｉ）苯基或苯氧基，ｉｉ）５或６员杂芳环，包含１～３个独立地选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂原子，ｉｉｉ）Ｃ３－６饱和的或部分不饱和的环烷基，或ｉｖ）包含１或２个独立地选 自Ｏ、Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］和ＮＲ↑［１７］的杂原子并任选还包括羰基的Ｃ４－７饱和的或部分不饱和的杂环；或Ｇ↑［２］表示二环体系，其中两个环中的每一个独立地选自：ｉ）苯基，ｉｉ）５或６员杂芳环，包含１～３个独立地选自Ｏ、Ｓ 和Ｎ的杂原子，ｉｉｉ）Ｃ３－６饱和的或部分不饱和的环烷基，或ｉｖ）包含１或２个独立地选自Ｏ、Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］和ＮＲ↑［１７］的...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：马贾纳安德森，彼得汉森，汉斯洛恩，安东尼奥斯尼基蒂迪斯，彼得肖林，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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