本发明专利技术披露式（Ⅰ）代表的化合物，其盐、其溶剂化物或其前体药物，其中式中符号含义与说明书相同，与ＤＰ受体结合，显示ＤＰ受体拮抗活性。因而，可用于预防和／或治疗下列疾病，例如变应性疾病（例如变应性鼻炎、变应性结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘和食物过敏）、系统性肥大细胞增多症、伴有全身性肥大细胞活化的疾病、过敏性休克、支气管收缩、荨麻疹、湿疹、丘疹、变应性支气管肺曲霉病、鼻窦炎、偏头痛、鼻息肉、过敏性脉管炎、嗜酸性综合征、接触性皮炎、伴有瘙痒的疾病（例如特应性皮炎、荨麻疹、变应性结膜炎、变应性鼻炎和接触性皮炎）、作为伴有瘙痒的行为（例如抓挠和拍打）结果继发的疾病（例如白内障、视网膜脱落、炎症、感染和睡眠障碍）、炎症、慢性阻塞性肺疾病、缺血再灌注损伤、脑血管意外、慢性类风湿性关节炎、胸膜炎、溃疡性结肠炎等。由于与ＤＰ受体特异性结合，微弱地与其他前列腺素受体结合，它们能够作为药物，具有很少的副作用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及(1)由式(I)代表的羧酸化合物，其盐、其溶剂化物和其前体药物， 其中所有符号都具有如下相同含义(2)制备它们的方法，(3)含有它们作为活性成分的药物组合物，和(4)它们的用途。
技术介绍
前列腺素D2(缩写为PGD2)已知是经由花生四烯酸级联产生地代谢产物之一，被认为是参与变应性疾病的化学介质之一，例如变应性鼻炎、支气管哮喘和变应性结膜炎。已知PGD2主要是在肥大细胞中产生和释放的，所释放的PGD2显示支气管的收缩、血管渗透性的促进、血管的扩张或收缩、粘液分泌的促进和血小板聚集的抑制。也有报道PGD2也体内诱导支气管收缩和鼻塞，系统性肥大细胞增多症、变应性鼻炎、支气管哮喘、特应性皮炎、荨麻疹等患者病理损伤中PGD2的产生量增加(N.Engl.J.Med.1989；3031400-4，Am.Rev.Respir.Dis.1983；128597-602，J.Allergy Clin.Immunol.1991；8833-42，Arch.Otolaryngol.Head Neck Surg.1987；113179-83，J.Allergy Clin.Immunol.1988；82869-77，J.Immunol.1991；146671-6，J.Allergy Clin.Immunol.1989；83905-12，N.Eng.J.Med.1986；315800-4，Am.Rev.Respir.Dis.1990；142，126-32，J.Allergy Clin.Immunol.1991；87540-8，J.Allergy Clin.Immunol 1986；78458-61)。PGD2也被报道参与神经活动，特别是睡眠、激素分泌和疼痛。此外，也有报道它参与血小板聚集、糖原代谢和眼内压的调节。PGD2经由与DP受体结合发挥其生物活性，该受体是PGD2受体之一。由于DP受体拮抗剂与其受体结合并显示拮抗活性，DP受体拮抗剂据信可用于下列疾病的预防和/或治疗，例如变应性疾病(例如变应性鼻炎、变应性结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘和食物过敏)、系统性肥大细胞增多症、伴有全身性肥大细胞活化的疾病、过敏性休克、支气管收缩、荨麻疹、湿疹、丘疹、变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchial pulmonary aspergillosis)、鼻窦炎、偏头痛、鼻息肉、过敏性脉管炎、嗜酸性综合征(eosinophilicsyndrome)、接触性皮炎、伴有瘙痒的疾病(例如特应性皮炎、荨麻疹、变应性结膜炎、变应性鼻炎和接触性皮炎)、作为伴有瘙痒的行为(例如抓挠和拍打(beating))结果继发的疾病(例如白内障、视网膜脱落、炎症、感染和睡眠障碍)、炎症、慢性阻塞性肺疾病、缺血再灌注损伤、脑血管意外(cerebrovascular accident)、自身免疫疾病、创伤性脑功能障碍(traumatic braindisorder)、肝病、移植物排斥、慢性类风湿性关节炎、胸膜炎、骨关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征、间质性膀胱炎、肌肉营养不良(muscular dystrophy)、多肌炎(polymyositis)、多发性硬化等。它也参与睡眠和血小板聚集，据信也可用于这些疾病。例如，在WO 86/05779的说明书中，由式(T)代表的化合物可用作SRS-A(慢反应性过敏物质)的拮抗剂，式(T)代表的化合物 (该式中，AT是氢原子、苯基或苯氧基；nT是整数3至10；R1T是氢原子或低级烷氧基；X1T是-CH2-Y1T-(该基团中，Y1T是-O-、-S-或-NH-)、-CO-Y2T-(该基团中，Y2T是-O-、-S-或-NH-)等； 是由式 代表的基团等；R2T是氢原子、卤原子、硝基、羟基、低级烷氧基、氰基、低级烷基、低级烷氧基低级烷基、卤代低级烷基或由-NR4TR5T-代表的基团等；X2T是式-Y3T-Y4T-(该基团中，Y3T是单键、-O-、-S-或-NH-，Y4T是可被硫原子隔断的C1-6亚烷基)等；DT是羧基或低级烷氧基羰基等)。
技术实现思路
在前列腺素受体中，有很多受体包括亚型，它们各自具有不同的药理作用。现在，如果能够发现特异性与DP受体结合并且微弱地与其他前列腺素受体结合的新颖化合物，它们能够成为具有很少副作用的药物，因为没有其他功能不被发挥。因此，有发现这类药物的需要。为发现与DP受体特异性结合且发挥拮抗活性的化合物，本专利技术的专利技术人已经进行了深入研究。结果发现，由式(I)代表的羧酸化合物解决了该问题，从而完成了本专利技术。因而，本专利技术涉及下列各项。1.由式(I)代表的羧酸化合物，其盐、其溶剂化物或其前体药物 其中R1代表(1)氢原子，(2)C1-4烷基，(3)C2-4烯基，或(4)苄基；E代表-CO-、-SO2-或-CH2-；R2代表(1)卤原子，(2)C1-6烷基，(3)C1-6烷氧基，(4)羟基，(5)三卤甲基，(6)氰基，(7)苯基，(8)吡啶基，(9)硝基，(10)-NR6R7，(11)被-OR8取代的C1-4烷基，(12)氧化的C1-6烷基，(13)-SO2R11，(14)-SOR11，或(15)-SR11，或者取代相邻碳原子的两个R2一起代表(1)可以被取代基取代的C2-5亚烷基(alkylene)，其中其一个碳原子可以被氧原子、氮原子或可以被氧化的硫原子代替，或(2)可以被取代基取代的C2-5亚烯基(alkenylene)，其中其一个碳原子可以被氧原子、氮原子或硫原子代替；R3代表(1)卤原子，(2)C1-6烷基，(3)C1-6烷氧基，(4)羟基，(5)三卤甲基，(6)氰基，(7)苯基，(8)吡啶基，(9)硝基，(10)-NR6R7，(11)被-OR8取代的C1-4烷基，(12)氧化的C1-6烷基，(13)-SO2R11，(14)-SOR11，或(15)-SR11；R6和R7各自独立地代表氢原子或C1-4烷基；R8代表C1-4烷基、苯基或吡啶基；R4代表(1)氢原子，(2)C1-6烷基，(3)苄基，或(4)氧化的C1-6烷基；R5代表(1)C1-6烷基，(2)C1-10烷氧基，(3)被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，(4)卤原子，(5)羟基，(6)三卤甲基，(7)硝基，(8)-NR9R10，(9)苯基，(10)苯氧基，(11)氧代基(oxo)，(12)C2-6酰基，(13)氰基，(14)-SO2R11，(15)-SOR11，(16)-SR11，(12)氧化的C1-6烷基；R9和R10各自独立地代表氢原子或C1-4烷基；R11代表可以被取代的C1-6烷基或苯基；其中R2至R5中的R6至R11可以是相同的或者各自独立地是不同的； 代表C5-12单环或二环碳环或者5-至12-元单环或二环杂环；G代表(1)C1-6亚烷基，具有0至2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，(2)C2-6亚烯基，具有0至2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，或(3)C2-6亚炔基，具有0至2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子； 代表C5-12单环或二环碳环或者5-至12-元单环或二环杂环；m代表0或整数1至4，n代表0或整数1至4，i代表0或整数1至11，其中当m是2或更大时，R2可以是相同或本文档来自技高网...
【技术保护点】
由式（Ⅰ）代表的羧酸化合物，其盐、其溶剂化物或其前体药物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ↑［１］代表（１）氢原子，（２）Ｃ１－４烷基，（３）Ｃ２－４烯基，或（４）苄基； Ｅ代表－ＣＯ－、－ＳＯ↓［２］－或－ＣＨ↓［２］－； Ｒ↑［２］代表（１）卤原子，（２）Ｃ１－６烷基，（３）Ｃ１－６烷氧基，（４）羟基，（５）三卤甲基，（６）氰基，（７）苯基，（８）吡啶基，（９）硝基，（１０）－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，（１１）被－ＯＲ↑［８］取代的Ｃ１－４烷基，（１２）氧化的Ｃ１－６烷基，（１３）－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１１］，（１４）－ＳＯＲ↑［１１］，或（１５）－ＳＲ↑［１１］，或者取代相邻碳原子的两个Ｒ↑［２］一起代表（１）可以被取代基取代的Ｃ２－５亚烷基，其中其一个碳原子可以被氧原子、氮原子或可以被氧化的硫原子代替，或（２）可以被取代基取代的Ｃ２－５亚烯基，其中其一个碳原子可以被氧原子、氮原子或硫原子代替； Ｒ↑［３］代表（１）卤原子，（２）Ｃ１－６烷基，（３）Ｃ１－６烷氧基，（４）羟基，（５）三卤甲基，（６）氰基，（７）苯基，（８）吡啶基，（９）硝基，（１０）－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，（１１）被－ＯＲ↑［８］取代的Ｃ１－４烷基，（１２）氧化的Ｃ１－６烷基，（１３）－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１１］，（１４）－ＳＯＲ↑［１１］，或（１５）－ＳＲ↑［１１］； Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自独立地代表氢原子或Ｃ１－４烷基； Ｒ↑［８］代表Ｃ１－４烷基、苯基或吡啶基； Ｒ↑［４］代表（１）氢原子，（２）Ｃ１－６烷基，（３）苄基，或（４）氧化的Ｃ１－６烷基； Ｒ↑［５］代表（１）Ｃ１－６烷基，（２）Ｃ１－１０烷氧基，（３）被Ｃ１－６烷氧基取代的Ｃ１－６烷基，（４）卤原子，（５）羟基，（６）三卤甲基，（７）硝基，（８）－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］，（９）苯基，（１０）苯氧基，（１１）氧代基，（１２）Ｃ２－６酰基，（１３）氰基，（１４）－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１１］，（１５）－ＳＯＲ↑［１１］，（１６）－ＳＲ↑［１１］，或（１２）氧化的Ｃ１－６烷基； Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］各自独立地代表氢原子或Ｃ１－４烷基； Ｒ↑［１１］代表可以被取代的Ｃ１－６烷基或苯基； 其中Ｒ↑［２］至Ｒ↑［５］中的Ｒ↑［６］至Ｒ↑［１１］可以是相同的或者各自独立地是不同的； ＊代表Ｃ５－１２单环或二环碳环...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：长绳厚志，岩桥摩纪，木下淳，岛袋厚志，小川诚治，矢野浩志，小林馨，冈田丰，岸田阳子，河内正二，塚本光希，松永阳子，南部文男，
申请(专利权)人：小野药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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